科技論壇馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的合成研究馬瑞蓬(哈藥集團制藥總廠，黑龍江哈爾濱150000)摘要:蛋白質(zhì)多肽類藥物具有生理活性強 療效高、降解代謝途徑多樣等特點,但溶解度低、穩(wěn)定性差、半衰期短、存在免疫原性等缺陷。聚乙二醇修飾可以很好地解決蛋白質(zhì)多肽類藥物的缺陷,本文對馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的合成工藝進行研究。該工藝操作簡單、收率高,適合大生產(chǎn)。關鍵詞:馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚;合成;研究多肽和蛋白質(zhì)類藥物指用于預防、治療和診斷的多肽和蛋白質(zhì)類在八十八到九十攝氏度),用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀回收有機溶劑,近干時取物質(zhì)生物藥物。多肽是a -氨基酸以肽鏈連接在一-起而形成的化合物。出干燥。 將干燥物溶于三十毫升乙酸酐中,加入- -克無水乙酸鈉,攪拌多肽是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物,大分子蛋白質(zhì)水解會生成多肽。多肽和反應五 十分鐘(溫度控制在九十八到- -百攝氏度),過濾,向濾液中加入蛋白質(zhì)類生物藥物可分為:核酸及其降解物和衍生物類藥物、糖類藥兩倍體積的蒸餾水， 通過AB8大孔樹脂。先用兩倍柱體積水洗脫,棄去物氨基酸及其衍生物類藥物、多肽和蛋白質(zhì)類藥物、酶和輔酶類藥物、洗脫液 ,再用八倍柱體積的60%Z醇洗脫。采用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀回收乙脂類藥物等。蛋白質(zhì)多肽類藥物具有生理活性強療效高、相對分子質(zhì)醇。 用CH2Cl2萃取濃縮液三次。分離CHCl2層用氯化鈉溶液洗三次,減量大.易在體內(nèi)酶解、降解代謝途徑多樣等特點,但溶解度低穩(wěn)定性壓干燥得到淡褐色固體兩克。差半衰期短存在免疫原性等缺陷一。聚乙二醇修飾可以很好地解決3討論蛋白質(zhì)多肽類藥物的溶解度低、穩(wěn)定性差.半衰期短等缺陷。聚乙二醇在馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的合成中，本實驗采用多次純化無毒、無刺激性,具有良好的水溶性,并與許多有機物組份有良好的相獲得 了較高的純度。有文獻報道采用活性炭純化,其純度低于本實驗。溶性。聚乙二醇廣泛應用于化妝品制藥、金屬加工及食品加工等行業(yè)。采用本方法連續(xù)合成三次,均獲得較高收率 ,證明本工藝比較穩(wěn)定。在對蛋白質(zhì)多肽類藥物巰基定點修飾中,使用較多的活化PEG是馬來參考文獻酰亞胺基聚乙二醇單甲醚1219。本文對馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚的[]王孝杰,孫建平 ,李效東,劉克良氨基化單甲氧基聚乙二醇的合成研合成工藝進行研究。究[J]精細化工中間體,2006(1).1材料與儀器[2]王良友,劉克良.多肽和蛋白質(zhì)的聚乙二醇化修飾方法[J]有機化學，1.1試劑。單甲氧基聚乙二醇(上海福升商貿(mào)有限公司)、鄰苯二 二甲2003(11).酰亞胺鉀鹽(蘇州市南莊日用化工有限公司)、二氯甲烷(聊城眾旺化工[3]路娟, 劉清飛,羅國安,王義明.藥物的聚乙二醇修飾研究進展[I.有機原料有限公司)、馬來酸酐(廣州市悅欣化工有限公司).三乙胺(蘇州市化學 , 2009(8).南莊日用化工有限公司)、無水乙醇珠海市信德化玻有限公司)、水合[4姜和, 龔夢嘉.長效多肽藥物化學修飾的研究進展[川重慶理工大學學肼(江蘇省江都市天涯化工有限公司)、二氧六環(huán)(廣州市悅欣化工有限報( 自然科學),2012(4).公司)、對甲苯磺酰氯(上海森斐化學品有限公司) .乙醚(深圳市宏遠強[5] 鄭普生.聚乙二醇中納米硫的自組裝和表面改性及其抗菌性能研究科技有限公司).N,N一二甲基甲酰胺(上海獵全化工貿(mào)易有限公司)、D.廣 州:暨南大學,2011.乙酸酐(濟南世紀通達化工有限公司).無水乙酸鈉(濟南市云翔化工責[6]蘆 玲慧.生物相容性金納米探針的制備與表征[D].長沙:湖南大學,任有限公司)。2011.1.2儀器。SCQ- -8201B全不銹鋼數(shù)控加熱超聲波清洗器(上海聲彥[7]廉潔 聚乙二醇對超氧化物歧化酶修飾技術及產(chǎn)物研究[D]重慶:重慶超聲儀器有限公司);TG16MW小型臺式高速離心機湖南赫西離心機儀大學 ,2006.器有限公司);EPED-D系列超純水器(南 京易普易達科技發(fā)展有限公[8]季波 ,徐瀅波，趙樹進聚乙二醇修飾超氧化物歧化酶及其穩(wěn)定性研究司);HJ-4多頭磁力加熱攪拌器(常州國華電器有限公司);LVC600防腐[J]廣 州醫(yī)學院學報,2002(3).蝕隔膜真空泵(盛世中方(北京)生物科技有限公司);RE- 52AA旋轉(zhuǎn)蒸[9]肖 連生,鄭楠聚乙二醇400在口服軟膠囊劑中的應用研究[].天津藥發(fā)儀(東莞康潤儀器設備有限公司);LAUDA校準專用恒溫浴槽(勞達貿(mào)學 , 196.3;33.易(上海)有限公司);英國艾德姆PWC分析天平艾德姆衡器(武漢)有限[10]張 光杰藥用輔料應用技術[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 1991.69.公司);JULABO高精度溫度計校準槽(優(yōu)萊博技術(北京)有限公司); [11]周文孝聚乙二醇在劑型優(yōu)化中的 應用I]中國藥學雜志,1995, 30Temp 300雙通道熱電偶式溫度計(塞默飛世爾科技水質(zhì)分析儀器); (12):713-714.LC-100(梯度)數(shù)字化電腦智能控制高效液相色譜儀(上海伍豐科學儀器[12IVALLERI M, MURA PMAESTRELLI Fet alLDevelopment and e-有限公司)。valuation of glyburide fast dissolving tablets using solid dispersion2合成techniquef[].Drug Dev Ind Pharm.2004, 30(5);525- -34.2.1 mPE s的制備:精密稱取IRmPEGsooo-0H五克,置于二百毫[13]崔福德藥 劑學[M].北京中國醫(yī)藥科技出版社2002.440,584.升三角瓶中,加入二十毫升CHCl2,再加入零點八五的三乙胺和-一點一[141羅 明生藥劑輔料大全[M.成都:四川科學技術出版社1993.763.四克的對甲苯磺酰氯,常溫下攪拌二十小時。反應結束后依次用百分[I5HARRINGTON K J, MOHAMMADTAGHI s, USTER PS, et al.之零點-檸檬酸鈉溶液飽和氯化鈉溶液洗兩次。用薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減Elfective targeting of solid tumors in patients with locally advanced壓除去溶劑,再用無水乙醚溶解,過濾將濾渣減壓干燥,得產(chǎn)品4.72 cancers by radiolabeled pegylated liposones D.Clin Cancer Res,克。2001,7:243.2.2 mPEG的合成:將四點五克mPEG5000-OTs溶于十五毫升N，[16JOHNSTON E, CRAWFORD J, BLACKWELL S, et al. Random-N-二甲基甲酰胺中,加入一克鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽,- -百- -十五攝氏ized, dose- escalation study of SD/01 compared with daily filgrastim度氮氣下保護反應五小時。減壓回收有機溶劑,將殘渣用三十五毫升無inpatients receiving chemotherapy[J Clin Oncol, 2000,18:2522.水乙醇溶解,加三點五毫升水合肼攪拌下九十度反應五小時。減壓回[17]鄭俊民.藥 用輔料手冊M.北京:化學工業(yè)出版社,2004.523.收有機溶劑。將濃縮液通過大孔樹脂,用先用兩倍柱體積水洗脫,棄去[18]AnonymousTopicaL PEG in_ hurm, aintments.FDA Drug Bull,洗脫液,再用八倍柱體積的CH2Cl2洗脫。用飽和食鹽水溶液洗滌濾液1982,12:25- -26.中國煤化工三次,用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀回收有機溶劑,殘渣用無水乙醚洗滌,得白色[19HU Yong xiangMHCNMH Gnces of PEG modi-粉末狀固體.減壓干燥。fied drugs [J].Chinese Jourman or Diocinemica r narmaceutics, 2004,252.3mPEG- MAL的合成:取三克mPEG5000- NH2溶解于三十毫升(6):369.二氧六環(huán)中,加入零點二四克馬來酸酐攪拌下反應三十分鐘(溫度控制