自膨脹型低溫凝膠在治療無法控制的出血方面有著獨(dú)特的前景。具有高度相互連接的多孔結(jié)構(gòu)的散裝低溫凝膠可以吸收液體，并允許液體自由流動(dòng)，賦予它們快速自膨脹的特性，用于不可按壓止血的傷口。最近，通過電紡生物活性玻璃納米纖維和吸水聚合物的結(jié)合，開發(fā)了散裝生物活性玻璃纖維狀的低溫凝膠。生物活性玻璃（BG）是一種無機(jī)生物材料，由于其物理和化學(xué)止血功能，不僅可以加速止血，而且由于SiO ₄ ^4- 離子的釋放而具有良好的生物活性，促進(jìn)血管生成和組織再生。然而，由于生物活性玻璃納米纖維的脆性特征，這些冷凍凝膠的抗壓彈性很差。此外，由于低溫凝膠和生物組織之間的附著力較弱，納米纖維低溫凝膠止血材料可能會(huì)脫落。

針對(duì)這些問題， 東華大學(xué) 俞建勇院士 、 丁彬研究員 團(tuán)隊(duì) 近期開發(fā)了 一種由高度靈活的生物活性玻璃納米纖維和檸檬酸交聯(lián)的聚乙烯醇（PVA）組成的具有超彈性、生物粘附力和生物活性的自膨脹納米纖維冷凍凝膠 （BGNC）。 這些BGNCs表現(xiàn)出高吸收能力（3169%）、快速的自膨脹能力、接近零的泊松比、可注射性、在80%的應(yīng)變下的高壓縮恢復(fù)性、強(qiáng)大的抗疲勞性（在60%的應(yīng)變下800次循環(huán)后幾乎沒有塑性變形），以及與各種組織的良好粘合性。 BGNCs能持續(xù)釋放Ca、Si和P離子，從而促進(jìn)傷口的愈合。此外，與商業(yè)明膠止血海綿相比， BGNCs在兔子肝臟和股動(dòng)脈出血模型中呈現(xiàn)出更好的凝血和血細(xì)胞粘附能力，以及更出色的止血能力。此外，BGNCs能夠在大約1分鐘內(nèi)為大鼠心臟穿刺損傷止血，并能夠促進(jìn)大鼠全層皮膚的傷口愈合。 該工作以題為“Flexible Bioactive Glass Nanofiber-Based Self-Expanding Cryogels with Superelasticity and Bioadhesion Enabling Hemostasis and Wound Healing”的文章發(fā)表于 ACS Nano 上。

BGNC的制備及基本性質(zhì)

BGNC的自擴(kuò)張性和生物組織的黏附力，他們主要采用了納米纖維冷凍技術(shù)和原位交聯(lián)方法來構(gòu)建三維納米纖維結(jié)構(gòu)的低溫凝膠。以檸檬酸為交聯(lián)劑的吸濕性PVA在BG納米纖維之間形成彈性結(jié)合。此外，檸檬酸上殘留的自由羧基與N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）反應(yīng)，提供了生物粘附能力。

其中，柔韌的BG納米纖維通過電紡和煅燒制備。與傳統(tǒng)的脆性BG納米纖維明顯不同的是，所制備的BG納米纖維膜具有連續(xù)的相互滲透的纖維結(jié)構(gòu)和較低的纖維堆積密度，具有彈性，可以折疊而不開裂。通過元素分析，Ca的空間分布與Si的空間分布一致，表明元素沿納米纖維的均勻分布。

然后，通過冷凍干燥技術(shù)將靈活的短納米纖維組裝成穩(wěn)定的大塊BGNCs。BGNCs的FESEM圖像顯示了分層的多孔結(jié)構(gòu)，包括片狀多孔（20-40μm）和孔壁上的小孔（1-2μm）。與其他聚合物低溫凝膠相比，BGNCs表現(xiàn)出由柔性BG納米纖維核心和PVA聚合物包裹層組成的網(wǎng)絡(luò)單元?；ヂ?lián)的分層細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制可歸因于由冰晶的生長(zhǎng)和融合引起的相分離。當(dāng)PVA/納米纖維水分散體被冷凍時(shí)，冰的形成導(dǎo)致納米纖維和聚合物在冰晶中聚集，導(dǎo)致PVA包裹在納米纖維的表面。通過升華去除晶體模板后，產(chǎn)生了一個(gè)連續(xù)的納米纖維細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。然后，將所制備的含有檸檬酸的低溫凝膠加熱，使PVA交聯(lián)，產(chǎn)生了穩(wěn)定的納米纖維多孔結(jié)構(gòu)。 BGNCs能夠在4秒內(nèi)達(dá)到超過其干重30倍的最大吸水率，這明顯高于PVA低溫凝膠（6秒內(nèi)吸水率約為其干重10倍）。BGNCs的高度和快速吸水確保了傷口部位的快速血液吸收。 此外，還需要一個(gè)外部力量來壓迫血管，以加速止血。BGNCs的膨脹應(yīng)力（2.72千帕）約為PVA低溫凝膠（0.58千帕）的4.7倍， 表明柔性BG纖維基細(xì)胞低溫凝膠可以為治療嚴(yán)重出血或開放性傷口提供更快的自我膨脹和較大的機(jī)械壓力。

止血材料對(duì)濕潤(rùn)組織表面的粘附行為對(duì)于防止其從病變部位脫落具有重要意義。BGNCs的相互連接的多孔結(jié)構(gòu)有利于快速水化，導(dǎo)致界面水的快速去除。同時(shí)，包裹在纖維表面的檸檬酸交聯(lián)的PVA與生物組織形成靜電相互作用和氫鍵。為了建立強(qiáng)大的長(zhǎng)期結(jié)合，NHS基團(tuán)被嫁接到留在檸檬酸上的自由羧酸基團(tuán)上，使檸檬酸交聯(lián)的PVA中的羧基與生物組織中的胺基之間發(fā)生共價(jià)反應(yīng)。BGNCs可以緊密地粘附在各種生物組織上，包括豬的皮膚和大鼠的心、肝和肺。與濕的肝實(shí)質(zhì)相比，BGNCs在干燥的器官囊表面顯示出更大的剪切強(qiáng)度和粘附能量。 此BGNCs可以在不同的組織表面形成穩(wěn)定的粘附（心臟約為7.32 kPa，胃為5.09 kPa，肌肉為5.03 kPa，皮膚為6.49 kPa）和粘附能量（心臟約為27.72 J m ^-2 ，胃為28.84 J m ^-2 ，肌肉為14.94 J m ^-2 ，皮膚為22.38 J m ^-2 ）。 可以看出，與商業(yè)明膠止血海綿相比，BGNCs顯示出更好的粘附能力。

BGNC在傷口愈合上的應(yīng)用

在兔肝和股動(dòng)脈出血模型中研究了BGNCs的止血能力。與沒有膨脹能力的明膠海綿和PVA凝膠相比，自由直徑為12毫米的形狀固定的BGNCs可以用注射器注射到不可壓縮的肝臟缺損孔中，然后迅速膨脹以填充缺損孔來止血。在沒有止血材料處理的情況下，肝臟傷口出血的止血時(shí)間約為10.9分鐘。將BGNCs插入肝臟缺陷后，止血時(shí)間（1.8分鐘）明顯減少，比商業(yè)明膠止血海綿（6.2分鐘）和PVA凝膠（4.6分鐘）短得多。此外，BGNCs導(dǎo)致的失血量（1.0克）比對(duì)照組（8.4克）、商業(yè)明膠海綿（4.5克）以及PVA凝膠（3.6克）要少。除了不可壓縮的出血外，動(dòng)脈中的出血也會(huì)威脅到生命。為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備了一個(gè)兔子股動(dòng)脈損傷模型。用23G針頭在股動(dòng)脈上做了一個(gè)穿刺。BGNCs在1.6分鐘后觀察到完全止血，明顯短于紗布（8.3分鐘）、商業(yè)明膠海綿（5.7分鐘）和PVA凝膠（7.6分鐘）。與紗布（8.9克）、明膠海綿（6.0克）和PVA凝膠（7.3克）相比，BGNCs造成的失血量也最少（0.9克）。BGNCs的特殊止血行為可主要?dú)w因于以下三個(gè)因素。首先，BGNCs具有獨(dú)特的納米纖維相互連接的多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，有利于快速吸收血液和激活血小板，從而達(dá)到止血的初級(jí)階段。第二，壓縮的超彈性BGNCs可以迅速自我膨脹以填充傷口并產(chǎn)生膨脹力。這種膨脹力相當(dāng)于對(duì)周圍血管的人工壓迫，有效地止住了出血。此外，包裹在BG纖維表面的羧基化PVA可以與生物組織相互作用，以密封出血點(diǎn)。第三，釋放到血液中的Ca2+離子有助于凝血酶轉(zhuǎn)化為凝血酶，促進(jìn)纖維蛋白的形成。因此，快速吸血能力、自膨脹和粘附能力以及Ca2+離子的刺激同時(shí)增強(qiáng)了BGNCs的初級(jí)和二級(jí)止血過程。

小結(jié)： 通過構(gòu)架有效的多空結(jié)構(gòu)，這篇文章提出了一種具有超彈性、組織粘性和生物活性的自膨脹冷凍凝膠，能夠快速止血和有效的傷口愈合。得益于靈活的BG納米纖維和穩(wěn)定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，所得到的BGNCs表現(xiàn)出高吸水能力、快速自膨脹能力、接近零的泊松比、可注射性和超彈性，超過800次壓縮循環(huán)而不發(fā)生塑性變形。此外，BGNCs可以緊密地粘附在各種組織上。同時(shí)，BGNCs顯示出持續(xù)的離子釋放，以及對(duì)血細(xì)胞的高粘附性。在兔肝和股動(dòng)脈出血模型以及大鼠心臟損傷模型的體內(nèi)研究證實(shí)，BGNCs可以實(shí)現(xiàn)快速有效的止血，優(yōu)于商業(yè)明膠止血海綿。BGNCs的成功構(gòu)建不僅為無法控制的出血和組織修復(fù)提供了有效的工具，也為開發(fā)納米纖維狀、相互連接的多孔、有彈性和形狀適應(yīng)性的大宗無機(jī)生物活性材料提供了可能。

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