0年第21卷有機(jī)化學(xué)Chinese Joumal of Organic (hrmistrvo.ll,898-903·研究成果報(bào)告輔酶NADH模型物還原活化烯烴反應(yīng)機(jī)理研究劉有成a:b李勁°(“中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系合肥23006)06A(b蘭州大學(xué)應(yīng)用有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蘭州7000摘要對(duì)不課題細(xì)近年來研究的輔酶NADH模型物還原活化烯烴的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了綜述。對(duì)于輔酶模型物還原2溴-1亞乙基內(nèi)二腈類化合物的反應(yīng),依賴輔酶模型物和底物的結(jié)構(gòu),反應(yīng)可以按一步的負(fù)氫轉(zhuǎn)移機(jī)理或按電子轉(zhuǎn)移機(jī)理進(jìn)行。用手性輔酶模型物進(jìn)行這一反應(yīng),可得到具有中等光學(xué)活性的環(huán)丙烷衍生物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明輔酶模型物BNAH與11二苯基-2,2_二硝基乙烯的反應(yīng)的過渡態(tài)具有部分雙自由基和部分共價(jià)鍵形成的特征,為 PToss-Shaik“曲線交叉模型”所預(yù)測(cè)的“中間機(jī)理¨提供了直接的證據(jù)。BNAH與9業(yè)芴基丙二腈的反應(yīng)經(jīng)歷電子轉(zhuǎn)移和負(fù)電荷在9位碳上的碳負(fù)離子中間體,動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)為26關(guān)犍詞輔酶NADH還原,反應(yīng)機(jī)理,負(fù)氫轉(zhuǎn)移,單電子轉(zhuǎn)移,曲線交叉模型Study on the Mechanism of Reduction of Activated Ethyleneswith Coenzyme NADH ModelsLIU You.Cheng"'a., LI Jing"(o Depxartmerut of Chemistry, Lniversity of Science and Technology of China, 230026 HefeiNational Laboratory of Applied Organic Chemistry, Lanchou Unirersity, 730000 lanzhouAbstract The reduction of a series of 2-bromo-1-(X-phenyl )ethylidene malonic derivatives with Coenzyme NADHmodels has been investigated. Depending on the structure of substrates and that of the model, hydride transfer mechanismand electron transfer mechanism could be differentiated. Thus, the reaction of 4benzyl-1, 4-dihydronicotinamideBNAH) with 2-bromo-1-phenylethylidenemalononitransfer mechanism, while the reaction of 10-methy1-9, 10-dihydroacridine with 2-bromo-1-phenylethylidenemalononitrilegave 1-phenylethylidenemalononitrile through electron transfer, debromination and hydrogen abstraction mechanism. Studies on substituent effect and kinetic isolope effect support the conclusion. Using(Ss)-1-benzyl-3-(p-tolylsulfinyl)-1,4.dihydropyridine as a chiral NADH model, the synthesis of phenylcyclopropane derivatives with moderate optical activityhas been achieved. Based on the evidence of kinetic isotope effect and trapping with oxygen, the reduc tion of 1, Idiphenyl-2, 2-dinitroethvlene with BNAH has been shown to proceed through a transition state of partial diradical and parial covalent bonding character. This was caused by steric hindrance of the substituent phenyl and nitro groups as demonstrated by X-ray crystallographic analysis of the substrate molecule. This provides evidence for the existence of an"inter-mediate mechanism"between polar mechanism and electron transfer mechanism according to Pross-shaik Curve CrossingModel".The reduction of 9-fluorenylidenemalononitriIe with BNAH proceeded through electron transfer and the interme-diacy of a carbanion with negative charge on C-9 of fluorenyl nucleus and showed a kinetic H/D isotope effect of 2.6Further researh work is in progressKey words NADH model, electron transfer, curve-crussing model中國(guó)煤化工CNMHGReceived 2001-07-13: Accepted 2001國(guó)家自然科學(xué)基金(Nos.2939201,29672031,29832040)資助項(xiàng)目。第11期劉有成等:輔酶NADH模型物還原活化烯烴反應(yīng)機(jī)理研究899前言4-:氫煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是--應(yīng)則是按電子轉(zhuǎn)移、脫溴、奪氫機(jī)理進(jìn)行的( Scheme個(gè)典型的輔酶,它在生物氧化-還原反應(yīng)中起著重1)。要的作用。有關(guān)NADH如何轉(zhuǎn)移形式上的一個(gè)負(fù)氫給反應(yīng)底物的問題一直是令人感興趣的課題,大部CONH分的研究工作都是圍繞如何用實(shí)驗(yàn)區(qū)分步負(fù)氫轉(zhuǎn)移機(jī)理和以單電子轉(zhuǎn)移為先行步驟的多步反應(yīng)機(jī)理CONH,BNAHCH, BrO-P-0-P-0NADHR= PO.H, NADPHCONH2CH2BrCONIINC、CNAcrH,NADHNAD本課題組多年來在國(guó)家自然科學(xué)基金的支持下,對(duì)輔酶NADH模型物還原反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入Scheme地研究,取得了一系列創(chuàng)新性成果,現(xiàn)將部分主要成果匯報(bào)如下。為了對(duì)這一反應(yīng)的機(jī)理作更進(jìn)一步的了解,我們對(duì)BNAH和AcrH2還原五種苯環(huán)對(duì)位帶有不同取2結(jié)果與討論代基的2-溴-1-(對(duì)X-苯基)亞乙基丙二腈的反應(yīng)進(jìn)21輔酶NADH模型物還原2溴1苯基亞乙基丙行了研究,通過取代基對(duì)反應(yīng)速率的影響來闡明其腈類化合物反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理2。研究發(fā)現(xiàn)BNAH還原2溴1-(對(duì)X苯本課題組首次報(bào)道了4芐基-1,4二氫煙酰胺基)亞乙基丙二腈都產(chǎn)生相應(yīng)的2(對(duì)X苯基)環(huán)丙(BNAH)與2溴1-苯基亞乙基丙二腈的還原脫溴環(huán)烷-1二腈用其二級(jí)反應(yīng)速率常數(shù)與BNAH和2丙烷化反應(yīng)和10甲基,10氫吖啶(AcH1)與2溴1苯基亞乙基丙二腈反應(yīng)的二級(jí)反應(yīng)速率常數(shù)溴1苯基亞乙基丙二腈的還原脫溴反應(yīng),發(fā)現(xiàn)前比值(kx/k),對(duì) Hammett ow作圖得到一條直線,反應(yīng)生成2苯基環(huán)丙烷1,二腈,而后一反應(yīng)卻斜率為248。H/D動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)均大于3.0生成1苯基亞乙基丙腈;通過對(duì)這兩個(gè)反應(yīng)的動(dòng)此結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)反應(yīng)是按一步負(fù)氫轉(zhuǎn)移的極性機(jī)力學(xué)同位素效應(yīng)的測(cè)定發(fā)現(xiàn)BNAH與2溴1苯基理進(jìn)行的。而Act還原2溴1-(對(duì)X苯基)亞乙亞乙基內(nèi)二腈反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)基丙二腈生成相應(yīng)的1-(對(duì)x苯基)亞乙基丙二腈(k/kp=35),而Ach的反應(yīng)則表現(xiàn)出二級(jí)動(dòng)力用kx/knett gxt作圖,得不到線性關(guān)系D動(dòng)力中國(guó)煤化工明該反應(yīng)是按學(xué)同位素效應(yīng)(kH/kD=1.15)。這樣通過產(chǎn)物分析和動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)的結(jié)果,可以推斷BNAH的反電子轉(zhuǎn)CNMHG在前述研究工作的基礎(chǔ)上,我們對(duì)反應(yīng)底物2應(yīng)是按一步的負(fù)氫轉(zhuǎn)移機(jī)理進(jìn)行的,而AcrH2的反900有機(jī)化學(xué)Vo,21,21溴-1-苯基亞乙基丙二腈中的內(nèi)二腈部分進(jìn)行了修是反應(yīng)物的授受電子能力的不同,使反應(yīng)由負(fù)轉(zhuǎn)飾將兩個(gè)腈基分別換成兩個(gè)酯基、一個(gè)腈基和一個(gè)移極性機(jī)理向電子轉(zhuǎn)移機(jī)理轉(zhuǎn)化。酯基、一個(gè)腈基和一個(gè)酰胺基,對(duì)這些底物與BNAH的反應(yīng)分別進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)當(dāng)丙腈部分中的F1OC、CO2EtE1O2C、CO2Et個(gè)腈基被換成酯基后,雖然仍可得到相應(yīng)的環(huán)丙烷化合物,但產(chǎn)率很低,主要原因是基團(tuán)轉(zhuǎn)換后使反應(yīng)CHBCH,BI底物的反應(yīng)活性降低,反應(yīng)速率減慢。該反應(yīng)若改在光照條件下進(jìn)行,則得不到環(huán)丙烷化合物,反應(yīng)按E1O20EO2C、CO2Ft照電了轉(zhuǎn)移機(jī)理進(jìn)行( Scheme2)13)2NC、CO2EBNAHE1O3C、CO3EtMeCNin the durk22利用輔酶NADH手性模型物進(jìn)行不對(duì)稱環(huán)丙CO,Et烷化反應(yīng)BNAHCH, BrCH2Br - Br從前述輔酶NADH模型物還原2溴1-苯基亞乙基丙腈類化合物反應(yīng)研究工作中,叮以看出選擇適當(dāng)?shù)妮o酶NADH模型物和反應(yīng)底物,可使反應(yīng)NC、COft按照負(fù)氫轉(zhuǎn)移的機(jī)理進(jìn)行,生成環(huán)內(nèi)烷類產(chǎn)物。在這反應(yīng)中,如果我們用手性輔酶NADH模型物代ANAL替BNAH進(jìn)行反應(yīng)或者在手性環(huán)境中進(jìn)行反應(yīng),可能得到具有光學(xué)活性的2-芳基環(huán)內(nèi)烷-1,1-二腈我們用手性輔酶NADH模型物(S)-1-芐基3Scheme 2(對(duì)甲苯基亞砜基)-1,4氡吡啶與一系列2-溴-1芳基亞乙基內(nèi)二腈的還原反應(yīng)進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)反如果反應(yīng)底物中的丙二腈部分的兩個(gè)腈基都被應(yīng)產(chǎn)生具有中等光學(xué)活性的2芳基環(huán)丙烷1,1-二換成酯基后,研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)底物在暗處與BNAH腈(最高可達(dá)56%c)7l( Scheme4)。研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不發(fā)生反應(yīng),而在光照條件下才能發(fā)生反應(yīng),生成底物苯環(huán)上鄰對(duì)位取代基的變化,對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率和立種脫溴產(chǎn)物:a,B不飽和酯,y不飽和酯,4位碳偶聯(lián)的∷聚體四酯,表明反應(yīng)是按照電子轉(zhuǎn)移機(jī)理進(jìn)體選擇性有明顯的影響。鄰位取代底物中僅鄰氟取行的( Scherr3)4。我們新近研究了BNAH與另代的有環(huán)丙烷化產(chǎn)物生成,其他鄰位取代底物均不個(gè)類似結(jié)構(gòu)的反應(yīng)底物(一個(gè)氯基改為酰氨基)的反產(chǎn)生環(huán)丙烷化產(chǎn)物,表明空間效應(yīng)的影響。分析苯應(yīng),同樣在室溫暗處不發(fā)生反應(yīng),而在光照條件下反環(huán)上取代基對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率和光學(xué)收率的影響,可以看應(yīng),得到還原脫溴產(chǎn)物,表明反應(yīng)為電子轉(zhuǎn)移機(jī)出反應(yīng)的決速步驟可能是電子轉(zhuǎn)移,尤其值得注意的是,對(duì)硝基取代和對(duì)甲氧基取代的反應(yīng)底物的高以上研究結(jié)果表明,無論是輔酶NADH模型物產(chǎn)率和低立體選擇性,這是和Prs-Shik電子轉(zhuǎn)移還足反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)的改變,都會(huì)在一定程度上影響理論相符合的。反應(yīng),甚至改變了反應(yīng)機(jī)理。根據(jù) Pmss-Shaik6·提中國(guó)煤化工合成光學(xué)活性環(huán)出的“構(gòu)型混合模型( onfiguration Mixing Model),亦丙在這個(gè)思路的啟稱“曲線交叉模型”( Curve-Crossing Model),在這類反發(fā)CNMHG反應(yīng),于是對(duì)在水應(yīng)物與輔酶NADH模型物的反應(yīng)中我們認(rèn)為主要相中用環(huán)糊精誘導(dǎo)環(huán)丙烷化的反應(yīng)進(jìn)行了研究結(jié)第期劉有成等:輔酶NADH模型物還原活化烯烴反應(yīng)機(jī)理研究果也得到有·定光學(xué)活性的2苯基環(huán)丙烷1,1二一底物反應(yīng),得到2氘代1,1二苯基2,2-二硝基乙腈,其中以γ-CD)和修飾的βCD效果最為顯著烷,這些結(jié)果與反應(yīng)的負(fù)氫轉(zhuǎn)移機(jī)理相-致。然而( Scheme5)8。令人驚異的是反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)為kH/k1.8,遠(yuǎn)小于一般的一級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng);并且當(dāng)23BNAH與II二硝基2,2二苯基乙烯的反應(yīng)該反應(yīng)在氧飽和的乙腈中進(jìn)行時(shí),除得到1,1--苯我們研究了輔酶模型BNAH與1,1-二苯基2,2基2,2二硝基乙烷外,還產(chǎn)生了二苯酮,CC-MS分硝基乙烯在除氧乙腈中的還原反應(yīng)9,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物析兩種產(chǎn)物的比例為592:22.0 Scheme6)。為1,1-二苯基-2,2-二硝基乙烷。用氘代BNAH與同NC、CNS.一To]-pAr CH, BrH,PhEntryProdYields/%cLab2 p-NO2-C6H413.116.363r31.027.27 B Naphthyl37.021.1Scheme 4cyclodextrinsH,OBrH2C CNGuest moleculeBPMB-BNMAHHost moleculea-C BCD y-CD hp-B-CD y-Cd a-CD P-CD hp-p-CDChemical yield3000116.91.4226.33R(+)S(-)s(-)R(+)R(+)R(+)R(+)R(+)Concentration(mmol/L)1.5279Scheme 5中國(guó)煤化工CNMHG有機(jī)化學(xué)vol.21,2001ON、NOBNAH02Ph NO2NOzNO>MeCNAr darkDPDNDPDNHN. NI24輔酶NADH模型物還原9亞芴基丙二腈反應(yīng)我們還研究了輔酶NADH模型物BNAH還原9BNAH亞芴基丙二腈的反應(yīng)1314,用UVVi和EPR譜學(xué)O2· saturated方法檢測(cè)反應(yīng)中間體,結(jié)果表明先發(fā)生電子轉(zhuǎn)移,生in the dark成9-亞芴基丙二腈負(fù)離子自由基,然后轉(zhuǎn)化成負(fù)電荷在9-位碳上的9-二氰基甲基芴基碳負(fù)離子中間體,后者經(jīng)質(zhì)子化生成9芴基丙二腈( Scheme8)。592為什么該反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)這樣低,而且在氧飽和的乙腈中進(jìn)行時(shí)會(huì)產(chǎn)生二苯酮,這是需要研究的問題,簡(jiǎn)單地用負(fù)氫轉(zhuǎn)移機(jī)理是無法解釋BNAH有文獻(xiàn)報(bào)道1,1-∵苯基-2,2-硝基乙烯碳負(fù)離子自由基與氧分子反應(yīng)可得到二苯酮( SchemeScheme 87)I0我們通過X射線結(jié)構(gòu)分析,發(fā)現(xiàn)1,1二苯基2,2硝基乙烯分子中由于苯環(huán)和硝基的空間位用4-位氘代BNAH還原9亞芴基丙二腈,發(fā)阻作用,分子的平面結(jié)構(gòu)沿中心C—C鍵發(fā)生了扭動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)為2.65。這些都是十分有趣的曲,苯環(huán)和硝基的二面角都很大。根據(jù)“曲線交叉模結(jié)果,我們正在繼續(xù)進(jìn)行研究中,結(jié)果將另行報(bào)導(dǎo)”,空間障礙的存在使得BNAH在反應(yīng)過渡態(tài)不能好地與底物分子接近,電子轉(zhuǎn)移后氫原子不容易達(dá)到與C的成鍵距離,從而使過渡態(tài)既有部分雙3結(jié)論我們研究了輔酶NADH模型物與各種不同結(jié)構(gòu)自由基又有部分共價(jià)鍵形成的特征,這一點(diǎn)合理地的活化烯烴的反應(yīng),通過產(chǎn)物分析、動(dòng)力學(xué)同位素效解釋了反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)偏低的原因。根據(jù)More o ferral.的維勢(shì)能面圖,在特定的反應(yīng)體應(yīng)和譜學(xué)方法對(duì)這些反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了細(xì)致的研系中,反應(yīng)在通過過渡態(tài)能量最高點(diǎn)后可以向兩個(gè)究,取得了一系列有意義的結(jié)果,并運(yùn)用 Pross-Shaik不同的反應(yīng)方向進(jìn)行,條件是另一個(gè)反應(yīng)必須是擴(kuò)線交叉模型”予以解釋。我們認(rèn)為輔酶NADH模散控制的,形成不同的反應(yīng)產(chǎn)物。由于氧分子與烴型物的還原反應(yīng),雖然在形式上有…步的負(fù)氫轉(zhuǎn)移基和芐基自由基在溶液中的反應(yīng)是擴(kuò)散控制的{2機(jī)理和以單電子轉(zhuǎn)移為先行步驟的多步反應(yīng)機(jī)理的苯酮的形成止是由于氧分子捕獲了這一反應(yīng)的過區(qū)別,但是正如“曲線交叉模型”理論指出的,這兩種渡態(tài)結(jié)構(gòu)中1,1二苯基2,2二硝基乙烯得到一個(gè)反應(yīng)機(jī)理是有內(nèi)在聯(lián)系的。這種內(nèi)在聯(lián)系就是電子電子后形成的碳負(fù)離子自由基而產(chǎn)生的。這一研究轉(zhuǎn)移過程與氫原子轉(zhuǎn)移過程的協(xié)同性如果兩步是結(jié)果是“曲線交叉模型”預(yù)測(cè)的極性機(jī)理和電子轉(zhuǎn)移同步中國(guó)煤化工一步的負(fù)氫轉(zhuǎn)移;機(jī)理之間有“中間機(jī)理”的一個(gè)實(shí)驗(yàn)證明如果CNMHG電子轉(zhuǎn)移為先行步驟的多步反應(yīng)機(jī)埋。在這兩秤極端之間可能存在具有二者性質(zhì)的“中間機(jī)理”。這一點(diǎn)已在我們前第11期劉有成等;輔酶NADH模型物還原活化烯烴反應(yīng)機(jī)理研究面所報(bào)道的研究工作有所證實(shí),在今后的研究工作81iu,Y.C.;L,x.Z.;Yang,C.;Guo,Q.x.Bowg中,我們將會(huì)繼續(xù)尋找更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來闡述上述m.2001,29,14觀點(diǎn)。9 Liu,YC; Wang, H.Y. i Yang,Q C: Thomas, C. WJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 2000, 64910 Frimer, A. A: Rosenthal, I: Hoz, 5. Tetrahedron lera197,4631References11 More o' Ferrall. R.A.. Chem. Sor.(B)1970,274liu, Y C: Li. B. Guo, Q.X. Tetrahedron Lett. 199412(a)Nonhebel, D. C,i Tedder. J. M: Walton, J. C. Radicals, Cambridge University Press, 1979, ch. 142 Liu, Y. C i Ii, B. Guo, Q.X. Tetrahedron 1995, 5/(b)Howard, J. A. In Free Radicals, Vol. 2, Ed, Kochi9671J, Wiley, New York, 1973, ch. 12.ZhuLiu, Y.C.; Li, J; Wang, H. Y.J.13 liu, Y. C; Zhu,x.Q: Wu. L M: Guo, Q.X.; LiChem. Soc., Perkin Trans. 2 1997, 2191B.R.; Wang, D. P; Wu, Y. D. Book of Abstracts for4 Li, B: Liu, Y C: Guo, Q. X.J. Photochem. PhotobiFifth Eurasia Conference on Chernical Sciennes, Guangzhouo.A1997,103,101(Canton), China, December 10-14, 1996. Zhongshan Uni-5 Dai, D. M: Liu, Y. C: Li, J. unpublished resutsversity Press, 1996, p. 150.1985,B8,21214 Zhu,XQ; Liu, Y. C.J. Org. Chem. 1998, 63, 27867 Li, J; Liu, Y.C.; Deng, J. G. Tetrahedron: Asymmetry 15 Zhu, X.Q.; Liu,Y. C; Wang, H.Y. i Warg, W.J1999, 10, 4343: Li, J: Liu, Y. C; Deng, J. G. Tetra-Og.Chem,199,64,8982,dor:Ammy200,11,2677中國(guó)煤化工CNMHG