科技前沿與學術(shù)評論世界科技研憲與發(fā)屐2005年10月海藻生物活性物質(zhì)研究的回顧與展望張翼2李曉明王斌貴1.中國科學院海洋研究所青島266071;2.中國科學院研究生院北京100039摘要:本文簡要介紹了海藻來源的生物活性物質(zhì)研究概況,并對生物技術(shù)在這一領(lǐng)域的應用前景做了初步的討論與展望。作為海洋中有機物的原始生產(chǎn)者,海藻含有多種生物活性物質(zhì),包括抗腫瘤、抗病毒、抗菌活性物質(zhì)、抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑等。而人工栽培、組織培養(yǎng)、細胞工程、基因工程等生物技術(shù)在海藻生物活性物質(zhì)研究領(lǐng)域的應用將有可能為海藻生物活性物質(zhì)的研究與開發(fā)提供高效費比的藥源解決方案。關(guān)鍵詞:海藻生物活性物質(zhì)生物技術(shù)Review and Prospect of Seaweed Derived Bioactive SubstancesZHANG Y, 2 LI Xiaoming WANG Bingui(1. Institute of Oceanology, Chinese Academy of Sciences, Qingdao 2660712. Graduate School of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039)Abstract: The progress in the research of seaweed-derived bioactive substances was summarized andthe application prospect of biotechnology in this field was also discussed in this review. As theprimary producer of organic compounds in the marine environment, seaweeds have been proven to bea uery rich source of uarious chemical constituents with interesting biological activities in antibiotic,antioxidant, antitumour, antiviral, immuno-modifying, and enzymatic inhibitory assays. Theapplication of biotechnologies such as tissue culture, cell engineering, and gene engineering, might beemployed for the cost-effective supplying for the research and development of marine algal-derivedbioactive substancesKey words: seaweed, bioactive substances, biotechnology廣闊的海洋占地球面積的70%以上,蘊藏著豐天然富集者(包括氯、溴、碘等鹵素),它在海洋生態(tài)富的生物資源。海藻是海洋生物資源的重要組成部系統(tǒng)中處于金字塔的底層—被捕食者吞食的地分。在分類學上,海藻屬于低等隱花植物,主要分為位,海藻與附生、共生于其中的微生物還存在著復雜四大類—藍藻綠藻、紅藻和褐藻,另外還包括硅的拮擴所P流營咎合成某些具有細胞藻、甲藻金藻等微藻。估計全世界海洋中生長有毒抗中國煤化保護自己。這些15000余種海藻11化學CNMHG海藻天然成分的生海藻是海洋中有機物的原始生產(chǎn)者和無機物的物活性進行深入的研究。眾多報道表明很多海藻成第5巧方數(shù)據(jù)7N5www.globesci.com2005年10月世界科枝研憲與發(fā)展科技前沿與學術(shù)評論分具有良好的抗腫瘤抗病毒、抗真菌抗細菌免疫多的二萜類,具有抗腫瘤及抗菌活性其中尤以網(wǎng)地增強或抑制、抗氧化、防治腦心血管疾病、抑制某些藻科 Dictydaerae研究較多,包括網(wǎng)地藻屬 Dictyota、靶酶等生物活性。褐舌藻屬 Spatoglossum、棕葉藻屬 Stypopodium海藻與人類有著非常密切關(guān)系,它作為重要的等;另外在喇叭藻 Turbinaria ornata中發(fā)現(xiàn)了一種藥物資源在我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥中已有悠久的藥用歷角鯊烯型三萜 Turbinaric acid,對小鼠黑色素瘤及人史,在《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》等著作中早有收結(jié)腸癌細胞具有細胞毒性8:0)。錄,海帶、昆布、羊棲菜、海蒿子等海藻21常用于治從羽藻屬綠藻 Bryopsis sf.中分離到一種環(huán)縮療甲狀腺腫、前列腺增生、淋巴結(jié)結(jié)核及惡性淋巴肽 Kahalalide F(圖3),可控制肺癌、結(jié)腸癌、前列腺瘤、乳腺增生、炎癥(如肥厚性咽炎、類風濕性關(guān)節(jié)癌等多種腫瘤,作為候選肺癌治療藥物已申請專利炎、痛風);另外還用于治療甲亢眼病不孕癥、高脂作為肝癌治療藥物已進入I期臨床試驗15-18血癥等多種疾病3-7。從對海洋藻類生物活性物質(zhì)研究取得的眾多現(xiàn)代成果來看,海藻生物活性物H,C質(zhì)對于解決人類健康的新問題也具有重要的潛力和優(yōu)勢。1海藻中的各類生物活性物質(zhì)11抗腫瘤活性物質(zhì)萜類是海藻中報道較多的一類抗腫瘤活性成O CH,分。紅藻中的次生物質(zhì)以萜類最為豐富。松節(jié)藻科凹頂藻屬 Laurencia是萜類的“天然工廠",富含各種具細胞毒活性的鹵代三萜、二萜、倍半萜。如鈍形圖3 Kahalalide F凹頂藻L. obtusa中分離到兩種具角鯊烯三萜骨架另外曾有報道從海藻 Lissocilinum vareau中分的溴代醚(圖1)其對P388細胞株的FD3分別是離到的環(huán)狀多硫化合物anin(圖4),該化合物對0.0038和0.010g/mlL, brongniartii中發(fā)現(xiàn)了腸癌細胞的毒性比5-氟尿嘧啶高一百倍9。從軟系列溴代吲哚生物堿也具活性。海頭紅科海頭紅屬骨藻 Chondria atropurpurea中分離到了一種內(nèi)酰( Plocamium)含多種鏈狀和環(huán)狀多鹵代單萜,具細胺 Chondriamide a(圖5),對人類鼻咽癌和結(jié)腸癌細胞毒鎮(zhèn)靜等活性。從根葉藻科松香藻 Portieria胞具有體外抑制活性15湯海峰等從東南海的hornemannii中分離到的鹵化單萜化合物 Halomon葉托馬尾藻中以稻瘟霉模型篩選抗有絲分裂、抗真(圖2)及其類似物對通常不敏感的癌細胞系具有選菌活性物質(zhì),找到了兩種具較廣泛細胞毒活性的甾擇性細胞毒活性,目前已進入臨床前藥理評估階體化合物9.201。段OH RIAc圖1鈍頂凹頂藻中的細胞毒活性三萜NH2圖4 aricin圖5 Chondriamide A巖藻聚糖( Fucoidans,也叫褐藻糖膠)等海藻硫酸多糖也有抗腫瘤活性,藥理研究表明海藻多糖的圖2 Halomon抗癌中國煤化工免疫系統(tǒng)實現(xiàn)的,綠藻中的倍半萜和二萜多含1,4-二乙酰氧基包括CNMHG吞噬細胞等,也有報丁二烯結(jié)構(gòu)片斷,這種共軛雙烯乙酸酯代表著隱蔽道海帶、馬尾藻等褐藻中的巖藻聚糖可直接引起癌的二醛,因此具有強細胞毒活性8-10。褐藻中含較細胞凋亡(使其染色體被自有酶所降解,而正常細胞ww萬時數(shù).c0mVol.27No.5第57頁科技前沿與學術(shù)評論世界科技研與發(fā)展2005年10月不受影響)152,2)含有較多具抗菌活性的溴酚類化合物;馬尾藻和某除了各種對癌細胞具細胞毒活性的化合物外,些紅藻綠藻均含有馬尾藻素為含硫氮的酚類活在海藻中還發(fā)現(xiàn)了腫瘤誘導分化物質(zhì),如從大團扇性極強,對很多微生物都有抑制作用;凹頂藻等中的藻 Padina crassa中分離到的7a-羥基巖藻甾醇對代化合物鈣扇藻網(wǎng)地藻等海藻中的萜類化合物白血病細胞具有明顯分化誘導作用,現(xiàn)在正在尋找常具有抗菌活性33。另據(jù)報道,在Dein甾醇類物質(zhì)使實體瘤及白血病細胞分化為近似正常 pulchra中分離到的一種鹵代呋喃酮(圖8)具有良細胞(23)。好的抗細菌活性,可阻止多種病原菌聚集形成菌落,12抗病毒活性物質(zhì)將有可能用于治療膽囊纖維化患者肺部的銅綠假單從沙菜屬紅藻 Hypnea valentine中曾分離到胞菌慢性感染15.32。了一種碘代核苷類抗病毒劑5′一脫氧-5-碘代殺結(jié)核菌素9(圖6)。從紅藻 Laurencia renata中曾分離到一種具角鯊烯骨架的環(huán)醚類化合物venustariol(圖7),具明顯抗病毒活性9。8抗細菌鹵代呋喃酮關(guān)于海藻抗菌活性篩選的報道也很多,從這些研究報道可以發(fā)現(xiàn)海藻的抗菌活性順序大致為褐藻>紅藻>綠藻,且研究表明強抗菌活性海藻主要集OH中在褐藻門的網(wǎng)地藻目 Dictyotales、墨角藻目圖65脫氧-5碘代殺Fucales和紅藻門的仙菜目 ceramiales23,33。結(jié)核菌素7 Venustariol14抗氧化劑許多海藻多糖(多數(shù)為硫酸多糖)也具有抗病毒海藻中富含具有抗氧化活性的海藻多糖及超氧活性。一種基于角叉菜膠的陰道消毒劑 Carraguard化物歧化酶(SOD),海藻多糖還可增強SOD的抗氧可有效抑制HV和其他性傳播病原已經(jīng)在南非和化活性27353,除此之外海藻中的抗氧化成分還博茨瓦納進入了Ⅲ期臨床試驗1241。鹿角菜有褐藻多酚如昆布、海黍子多酚。呂志華等對青島( Pelvetia siliquosa)和墨角藻屬褐藻(Fuws的24種海藻作了對不飽和脂質(zhì)氧化的抑制作用的distichus)中的巖藻聚糖可抑制呼吸道合胞病毒篩選發(fā)現(xiàn)海黍子較強;魏玉西等也發(fā)現(xiàn)鼠尾藻和海RSV人乙肝病毒HBV、人類免疫缺陷病毒HV及黍子的乙醇提取物有較強抗氧化能力,其成分也是人單純皰疹病毒HSVI、Ⅱ等多種病毒15。墨角多酚類3,38。海藻中的多不飽和脂肪酸也具有抗藻 Fucus vesiculosus、印度洋中的一種紅藻、石莼氧化活性3.40Ulva lactuca中都發(fā)現(xiàn)了抗Hv等病毒活性的多1.5免疫增強、抑制劑糖。除了常見褐、紅藻外,太平洋裂膜藻日本石原會社產(chǎn)業(yè)公司曾在東南亞海域藻類中( Schizyninia pacifica)中的硫酸多糖也可特異性抑發(fā)現(xiàn)了一些種的提取物對小鼠細胞有免疫抑制作制HV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶2526。用,這有可能用于開發(fā)治療自身免疫疾病的藥物(如研究表明海藻多糖的抗病毒作用是主要通過增風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等)。另外據(jù)報道螺旋藻多強免疫和阻止病毒吸附兩種途徑實現(xiàn)的1522糖、巖藻聚糖等海藻多糖可刺激實驗動物及人類免另外其抗癌、抗病毒活性可能還與其可清除病理狀疫細胞增殖,增強免疫力2,44態(tài)下白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生的過多活性氧(從而避免1.6酶抑制劑了正常生物大分子、細胞、組織、機體損傷)有作為新藥高通量篩選中應用廣泛的分子靶點,關(guān)酶抑具有重要地位。海藻中國煤化1.3抗細菌、真菌活性物質(zhì)是酶綠藻羅氏絨扇藻海藻中的抗菌活性物質(zhì)多為結(jié)構(gòu)獨特的鹵代化AvaCNMH,口no(圖9)是一種溴合物、膽堿、酚類、萜烯類、單寧、多烯脂肪酸等。如,代雙苯基甲烷衍生物,具有抑制HMG-CA合成海門冬屬含有抗菌活性的鹵代甲烷;在松節(jié)藻科中酶活性而HG-CoA是人體的甾類激素及酮體第58頁方數(shù)據(jù)27N.5www.globesci.com2005年10月世界科技研究與發(fā)展科技前沿與學術(shù)評論代謝中的關(guān)鍵中間代謝物;這種化合物還可抑制單過對NO及血管緊張素等因子產(chǎn)生釋放的調(diào)節(jié)來實磷酸次黃嘌呤脫氫酶的活性,有可能用于開發(fā)廣譜現(xiàn)的351-53抗病毒藥物1043。又如藻類生物膜上含有的糖脂另外海藻酸鈉、巖藻聚糖還可抑制血小板凝結(jié)SQG(圖10)是a-D-葡萄糖苷酶的抑制劑,在生(預防血栓),萱藻、鼠尾藻海帶、石莼多糖的體外抗物學和病理學過程中起著較重要作用美國NCI已血小板凝集作用也有報道1524將其作為進一步治療ADS的主要藥物4。蕨藻綜上所述,海藻中含有各類生物活性的代謝產(chǎn)Caulerpa prolifera、波紋藻 ymopolia barbata、棕物,很多海藻活性成分都有良好的藥用前景,對海藻葉藻 Stypopodium zonal等多種海藻中的某些化合生物活性物質(zhì)的研究對海藻資源的高價值利用、對物具有抑制磷脂酶A2(PLA2)的活性,從而有可能開發(fā)新型海洋藥物以改善人類的健康狀況都具有重用于開發(fā)新的抗炎藥物4。從杉葉蕨藻 Caulerpa要意義。taxifolia中發(fā)現(xiàn)的鹵代倍半萜可競爭性抑制胰脂肪2生物技術(shù)——推動海藻生物活酶的活性,口服可降低大鼠血液中的甘油三酯含量3。從沙菜中分離到的5-脫氧-5-碘代殺結(jié)性物質(zhì)開發(fā)的新動力核菌素還可強烈抑制大鼠和豚鼠腦部的腺苷激酶,盡管海藻中發(fā)現(xiàn)了眾多具有抗腫瘤、抗真菌、抗有望開發(fā)為新型鎮(zhèn)痛解熱藥物4。另外一種提自細菌抗病毒等生物活性的化學成分,但除了海藻多Cladosiphon okamuranus的巖藻聚糖還被發(fā)現(xiàn)具有糖、高不飽和脂肪酸等含量大的成分以外,相當一部抑制胃蛋白酶活性,從而可能用于保護胃潰瘍患者分海藻活性化合物在藻體中的含量是非常微小的,的胃粘膜15。很多野生海藻在自然界中的生物量也是有限的,而這些化合物獨特復雜的結(jié)構(gòu)又使得化學合成技術(shù)難CH:OMe度大或不經(jīng)濟,對這些化合物的深入的藥理研究及進一步的臨床研究步履維艱,這可能也是目前進入市場的海藻藥物或保健品主要集中在多糖及高不飽和脂肪酸方面的一個重要原因。怎樣解決海藻生物圖9 rawson活性物質(zhì)開發(fā)所面臨的藥源問題,蓬勃發(fā)展的基因SO,H-工程、細胞工程發(fā)酵工程等生物技術(shù)可能給我們提供新的啟示。結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)方面的研究概況及海藻本身的生物學特性,我們認為,對解決海藻藥源問題最具潛C( Hic)is力的生物技術(shù)可能是藥用海藻的人工栽培技術(shù)、海(CHincH藻組織培養(yǎng)和細胞大規(guī)模懸浮培養(yǎng)技術(shù)以及生物工圖10SQDG程育種技術(shù)。1.7心腦血管活性物質(zhì)2.1藥用海藻的人工栽培技術(shù)些特殊的甜菜堿如石莼甜菜堿能降低血漿膽由于野生海藻的生物量有限,如果完全靠自然固醇水平褐藻氨酸及其二草酸鹽具有明顯的降壓集將難以滿足藥用成分深入研究開發(fā)的需要,而作用,且結(jié)構(gòu)簡單,原料易得,如昆布氨酸等。另外,且會造成對資源的不可逆破壞在這種情況下開展從多種褐藻中可提取到巖藻甾醇,也具降血膽固醇海藻的人工栽培研究不失為一個好的選擇作用(23,47目前已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化或小規(guī)模栽培的大型海藻某些海藻多糖類成分具有腦心血管活性如褐有3大類11個種屬包括褐藻類的海帶裙帶菜、羊藻酸鹽角叉菜膠、巖藻聚糖海帶多糖、紫菜多糖、棲菜(紅藻類的紫菜、江蘺、麒麟菜石莼多糖等據(jù)報道多有降血脂、減少膳食膽固醇吸(EuCh中國煤化工ws),綠藻類的石收、降肝脂、降血糖、降血壓等功效1548-50。據(jù)報莼礁CNMHGteromorpha)、蕨藻道,海藻多糖降低過氧化脂質(zhì)水平、預防動脈粥樣硬 Caulerpa)等。但其中年產(chǎn)量超過10萬噸鮮重的化功能是通過抗氧化來實現(xiàn)的防治高血壓則是通只有海帶、裙帶菜、紫菜、江蘺麒麟菜、卡巴藻5。vTU數(shù)瞎,c0mVo.27No.5第59頁科技前沿與學術(shù)評論世界科技研憲與發(fā)展2005年10月有必要對這些已經(jīng)規(guī)?；B(yǎng)殖的海藻進行藥用經(jīng)驗以及海藻組織和細胞培養(yǎng)方面的研究基礎(chǔ),應成分的深入研究和開發(fā),同時應該對那些經(jīng)研究報該說通過對有藥理活性的大型海藻的組織培養(yǎng)、大道具有良好藥用前景的新的海藻種類進行生活習規(guī)模細胞懸浮或固定化培養(yǎng)來生產(chǎn)目的次生代謝產(chǎn)性、生活史的研究,進行人工栽培的探索試驗,包括物的研究還是很有希望的。適宜的栽培方式(如適合類似海帶的從孢子開始的當然,要實現(xiàn)這個目標并非簡單,還有許多需要全人工栽培方式還是類似江籬的營養(yǎng)枝繁殖方式,攻克的難關(guān)包括愈傷組織的培養(yǎng)及高產(chǎn)穩(wěn)產(chǎn)細胞適合室內(nèi)或室外的水池式養(yǎng)殖還是適合潮間、潮下株的篩選,培養(yǎng)基的選擇與優(yōu)化(如碳、氮源、維生帶的閥式或海底固定栽培方式等)藻體生長的最適素、植物激素等)、培養(yǎng)過程中理化條件的優(yōu)化(如光條件,有效成分富集的最適條件、最適收獲階段以及照、溫度、pH、剪切力等)、培養(yǎng)過程的優(yōu)化、種質(zhì)的不同生長階段培養(yǎng)工藝的優(yōu)化組合等。保存等等。在這些方面,陸生藥用植物的研究方法2.2海藻組織培養(yǎng)和細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)或許可以借鑒,如在目標次生代謝產(chǎn)物高產(chǎn)細胞系根據(jù)“植物培養(yǎng)細胞次級代謝全能性”的理論,的篩選方面已經(jīng)先后發(fā)展了放射免疫檢測(RIA)及即在適宜的人工培養(yǎng)條件下,任何植物離體細胞都酶聯(lián)免疫吸附檢測( ELISA)等技術(shù)6,又如植物細具有親本次級代謝物的合成能力。次級代謝物合成胞培養(yǎng)較多地采用兩步法培養(yǎng),即首先讓植物細胞所必須的遺傳的生理的基礎(chǔ)都存在于一個離體培在生長培養(yǎng)基中進行細胞增殖以達到較大的細胞養(yǎng)的細胞內(nèi)。如果將植物細胞培養(yǎng)技術(shù)引入有用化生長量然后將植物細胞轉(zhuǎn)人合成培養(yǎng)基使植物細學物質(zhì)生產(chǎn),把細胞作為一個“活的工廠”,便可改變胞在低增殖速率下,大量合成次級代謝產(chǎn)物。依賴大面積栽培或野生資源來獲得原料的傳統(tǒng)習另外,海藻中有一個很大的低等門類,即微藻慣(561主要包括藍藻、硅藻、甲藻、金藻和某些低等綠藻,關(guān)目前,關(guān)于陸生藥用植物通過組織培養(yǎng)或大規(guī)于微藻的生物活性物質(zhì)研究情況,張成武、王菊芳、模細胞懸浮培養(yǎng)獲取次生代謝產(chǎn)物的研究報道非常林麗玉等都做過詳細的綜述,它們的活性主要涵蓋多據(jù)不完全統(tǒng)計,已經(jīng)有20多種植物獲得成功。了抗腫瘤、抗真菌、抗細菌、抗病毒、抗炎癥、毒素作例如,三七、云南蘿芙木盾葉薯芋、人參延胡索、水用等5,606。由于微藻本身即屬單細胞生物最適仙、粗榧、水飛薊等,其中人參、毛地黃、紫草、日本黃合用光生物反應器或異養(yǎng)發(fā)酵罐來實現(xiàn)大規(guī)模培連等資源植物代謝物細胞工程研究已實現(xiàn)了工業(yè)生養(yǎng),相對大型海藻而言,微藻的規(guī)?；毎囵B(yǎng)技術(shù)產(chǎn),另外關(guān)于紅豆杉懸浮細胞培養(yǎng)獲取抗癌藥紫杉也已經(jīng)比較成熟。醇的研究以及多種植物細胞懸浮培養(yǎng)生產(chǎn)黃酮類化目前可人工培養(yǎng)的微藻已有1000多種6,已合物的研究報道也很多-61進行大量培養(yǎng)的主要有以下幾個屬:小球藻屬目前關(guān)于大型海藻通過組織培養(yǎng)或細胞培養(yǎng)來( chlorella)、螺旋藻屬( spirulina)、杜氏藻屬獲取次生代謝產(chǎn)物的研究尚未見報道但海藻組織( Dunaliella)柵列藻屬( Scenedesmus)尾絲藻屬培養(yǎng)的生物學研究工作可以迫溯到上世紀50年代,( Uronema)、眼蟲藻屬( euglena)、顫藻屬如何獲得無菌的藻體組織及尋找海藻生長發(fā)育所需( Oscillatoria)、衣藻屬( chlamydomonas)65的培養(yǎng)基及激素成分這兩大難題盡管尚未能理想的在它們中已經(jīng)有很多進行人工大規(guī)模培養(yǎng)以收解決,但也在不斷探索中逐漸有所收獲(如某些藻體獲有用生物活性化合物的報道。如從日本沖繩產(chǎn)的可以通過抗生素的應用獲得無菌組織),自20世紀一種扁蟲體內(nèi)分離出一種前溝藻 Amphidinium70年代以來,已經(jīng)有許多海藻組織培養(yǎng)成功的報s.其大量培養(yǎng)已獲得成功,并從中提取到3個具道,如昆布海帶、巨藻等屬的一些海藻以及紅翎菜、抗腫瘤活性的前溝藻內(nèi)酯 amphidinolide A,B、C68)皺波角叉菜等都已經(jīng)培養(yǎng)到愈傷組織,有些甚至培大田軟海綿酸( Okadaic acid)也已經(jīng)可以通過人工養(yǎng)出了成體植株關(guān)于大型海藻細胞大規(guī)模懸培養(yǎng)中國煤化工來獲得6浮培養(yǎng)的研究較少,但也有報道。如,何培民等采用CNMHGANiLzschia a作氣升式生物反應器培養(yǎng)條斑紫菜細胞,另外還有體為EPA生廣澡種,上HA酬廣率為0.25克(升細胞固定化培養(yǎng)方面的報道626。結(jié)合陸生藥用日);以隱甲藻( Crypthecodinium cohnii)作為DHA植物組織培養(yǎng)和細胞培養(yǎng)生產(chǎn)次生代謝產(chǎn)物的實踐生產(chǎn)藻種,DHA終產(chǎn)率為12克/升.日),日本川第60頁方數(shù)拒7No.5wnrw. globesci com2005年10月世界科技研憲與發(fā)展科技前沿與學術(shù)評論崎制鐵公司也以C.chni作為DHA生產(chǎn)藻種60(簇)定位明確的情況下能否用染色體轉(zhuǎn)移技術(shù);在鹽生杜氏藻( Dunaliella salina)在適宜條件下基因(簇)定位不明確的情況下能否用染色體加倍技能累積大量的胡蘿卜素和蝦青素澳、中、美、以色列術(shù)來培育高產(chǎn)的多倍體品種呢?等國都通過敞開式培養(yǎng)來生產(chǎn)β-胡蘿卜素;蝦青當然,上述設(shè)想是否具有可操作性以及需要攻素則還可通過大規(guī)模培養(yǎng)雨生紅球藻來生產(chǎn),0?？说募夹g(shù)難關(guān)都需要深入的研究,但不可否認的是,總而言之,通過對可產(chǎn)生藥理活性化合物的微生物工程技術(shù)對于培育可產(chǎn)生有效成分的海藻高產(chǎn)藻或大型海藻的規(guī)?；毎囵B(yǎng),有可能是解決藥新品種將會大有用武之地,海藻生物活性物質(zhì)的研源問題的一個大有可為的新途徑。究借助生物技術(shù)這一先進手段也將大大加快發(fā)展速2.3生物工程育種技術(shù)度,更多具有良好療效的新穎海藻藥物將會離我們目前關(guān)于利用細胞工程、基因重組等生物技術(shù)的生活越來越近。培育經(jīng)濟海藻新品種的研究方興未艾,如利用原生質(zhì)體融合技術(shù)培育新品種紫菜,利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)生參考文獻產(chǎn)表達乙肝病毒表面抗原的新品種海帶等7.72[]呂惠敏張侃海藻的利用與開發(fā)食品科技,1998,6:29~30在海藻次生代謝產(chǎn)物研究方面,除了利用紫外線等[2嚴永緋嚴麗娜大、小葉海藻和偽品鐵丁菜的區(qū)別海峽藥學理化誘變劑產(chǎn)生突變體外,是否能夠利用基因工程、1996,3:56-57細胞工程等新技術(shù)來培育目標產(chǎn)物的高產(chǎn)新品種[3]蔡慎初海藻消癭方治療甲狀腺腺瘤的療效觀察中國中藥雜志,1997,22(2):120~121由于少見相關(guān)研究報道這里僅提出我們的一些不[4]張文科海藻玉壺湯治療前列腺增生98例臨床觀察甘肅中醫(yī),成熟的設(shè)想:200,13(2):28~29(1)在對某些次生代謝產(chǎn)物代謝途徑或生物合[5何太清,喬淑蘭海藻玉壺湯治療甲狀腺機能亢進癥46例,光明成途徑的研究比較清楚時,能否對控制生產(chǎn)該代謝中醫(yī),1997,12(5):15-16產(chǎn)物的相關(guān)酶的基因進行修飾如連接強啟動子或6]楊素梅寶水君,包樹智加減海藻玉壺丸治療類風濕性關(guān)節(jié)炎增強子,增強該基因的表達,同時關(guān)閉那些消耗此產(chǎn)25例臨床觀察內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,1998,17(2):6~7物的代謝途徑的基因,從而大大提高該產(chǎn)物在藻體[7張傳儒徐秀蘭應用海藻降脂方治療高脂血癥80例江蘇中醫(yī)1997,18(11):15~16中的濃度。對于微藻來說已有報道在培養(yǎng)液中加(8]蘇鏡娛等海藻中的細胞毒活性及抗菌成分天然產(chǎn)物研究與開入適當、少量的有機溶劑(控制在不對藻體產(chǎn)生毒害發(fā),1996,8(4):80~89的濃度下),還可以加速產(chǎn)物的外滲,從而減少產(chǎn)物[9岑穎洲蘇鏡娛等海藻生理活性物質(zhì)的研究進展登南大學學對合成途徑的反饋抑制,提高產(chǎn)量報:自然科學與醫(yī)學版,1998,19(5):78-86(2)眾所周知聚酮類毒素是海藻中較具特色的10)蘇鏡海藻化學及藥物學研究概況中國海洋藥物,192,1(2):25~37天然產(chǎn)物。聚酮類化合物的生物合成酶基因已被克[11JAna, R D. Juana R, Jose, D et al. Plocamenols A-C, Novel linear隆并重組到鏈霉菌中表達,并可通過組合生物合成polyhalohydroxylated monoterpenes from Plocamium cartilagineum獲得新穎的化合物,其他門類的化合物也正在進行J. Nat. Prod.,2002,65:585-588此類研究7-75),這對我們也是一個有益的啟示:某[1AM,R.D., Mercedes,C., enrique,D.etal. New halogenated些海藻能產(chǎn)生活性好的目標產(chǎn)物,但生長緩慢能否monoterpenes from the red alg把與次生代謝相關(guān)的基因或基因簇轉(zhuǎn)移到速生海藻Tetrahedron,2002,58:8539-8542或微藻中表達從而培育出高產(chǎn)新品種呢?或者直[13 Gabriele m. K, Anthony D.w, AnthonyLinden.. Plocamiumhamatum and its monoterpenes: chemical and biological接把相關(guān)基因轉(zhuǎn)移到真菌、放線菌等微生物中發(fā)酵investigations of the tropical marine red alga. Phytochemistry生產(chǎn)目標產(chǎn)物。1999,52:1047~1053(3)如果能產(chǎn)生有效成分的海藻本身不適宜進14Jns, Mynderse d., John F. violaceae, a polyhalogenated行懸浮細胞培養(yǎng),對其代謝途徑短時間內(nèi)也未能研monocyclic monoterpene from the red alga Plocamium violaceum. J究透徹,那是否可以通過細胞融合技術(shù)將該海藻相中國煤化工關(guān)細胞與微藻細胞融合,培育適合發(fā)酵的新品種呢?[15]AuCNMHGIuses of seaweed naturalJournal or Appued rnycology, 2004, 16: 245-(4)如果轉(zhuǎn)基因操作有困難,染色體操作技術(shù)能否用于培育有效成分的高產(chǎn)新品種呢?如在基因16】 Horgen FD, delos santos de, Goetz G, Sakamoto e,KanY,Nagago數(shù)據(jù)comVoL.27No.5第61頁科技前沿與學術(shù)評論世界科技研究與發(fā)展2005年10月H, Scheuer P]. A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk作用中國海洋藥物,2001,20(6):25~28Elysia ornata and the green alga Bryopsis species.J. Nat. Prod.,[38]魏玉西于曙光兩種褐藻乙醇提取物的抗氧化活性研究海洋科學,2002,26(9):4951[7] Nuijen B,BmaM, Talsma H, Manada C, Jimeno J M, Lopez[39]黃海蘭,趙祖亮,王斌貴磷鉬絡(luò)合物法與胡蘿卜素亞油酸法Lazaro L, Bult A, Beijnen JH. Development of a lyophilized測定海藻脂類成分抗氧化活性的比較中國油脂,2005,30:32parenteral pharmaceutical formulation of the investigationalpolypeptide marine anticancer agent kahalalide F. Drug Dev Ind. [40]Hai-Lan Huang, Bin-Gui Wang. Antioxidant Capacity andPham.,200027:767-780Lipophilic Content of Seaweeds Collected from the Qingdao[18]Sparidans R W, Stokvis E, Jimeno JM, Lopez- Lazaro LCoastline Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2004, 52:JH, Beijnen JH. Chemical and enzymatic stability of4993~4997depsipeptide, the novel, manne- derived,anti- cancer agent[41]汪開治海藻含有免疫抑制物生物學通報,1995,1:77kahalalide F. Anticancer Drugs, 2001, 12: 575-582[42]姚福漢蔣伯誠海藻中具有免疫賦活作用的多糖中國野生植[19]Palermo JA, Flower BP, Seldes AM. Chondriamides A and B,new物資源,1997,16(3):6-7indolic metabolites from the red alga Chondria sp. Tetrahedron [43]Chen J, Gerwick WH, Shatzman R, Laney M. Isorawsonol andett,1992,3:3097related IMP dehydrogenase inhibitors from the tropical green alga20]崔征李玉山中藥海藻及數(shù)種同屬植物的藥理作用.中國海洋Avrainvillea rawsonii J Nat Prod, 1994, 57: 947-952藥物,1997,16(3):5-8[44]楊匯芹海藻中糖脂的研究進展海洋科學,1998,22(2):23-2621]徐明芳高孔榮劉婉喬海藻保健功能的研究進展食品科學,[45] Mayer AMS,PaⅥ, Fenical w, Norris JM, de carvalho ms,1995,16(12):19~22Jacobs RS. Phospholipase A2 inhibitors from marine algae[22]王安利,胡俊榮海藻多糖生物活性研究新進展海洋科學Hydrobiologia,1993,260/261:521-5292002,26(9):36-39[46]Davies LP, Jamieson DD, Baird-Lambert JA, Kazlauskas R.[23阮積惠海藻主要藥用成分的研究和展望.東海海洋,2001,19Halogenated pyrrolopyrimidine analogues of adenosine from marine(2):1~organisms: pharmacological activities and potent inhibition of[24 ]Spieler R Seaweed compounds anti-HIV efficacy will be testedadenosine kinase. Biochem. Pharmacol., 1984, 33: 347-355in southern Africa. Lancet, 2002. 359: 1675[47范曉周永航海藻中的甜菜堿及其類似物海洋科學,199,23[25]魏文青,王明霞叢建波等海藻硫酸多糖抗乙型肝炎病毒的實驗研究中華肝臟病雜志,2002,10(2):112-112[48]王兵,黃巧娟.羊棲菜多糖降血糖作用的實驗研究中國海洋藥[26]王秉及海洋藥物的抗病毒研究生物工程進展,1996,16(6):34物,2000,19(3):33-35[49]吳壽金降血糖植物多糖的研究概況中草藥,1992,23(10)[27]王炳巖季宇彬海藻多糖對白血病L615小鼠LFO含量及GR、GSHPX、CAT、SOD酶活性的影響中醫(yī)藥信息,1994,1(5):[50]吳鐘高李其珍褐藻精降血糖作用的實驗研究中國海洋藥物200,19(4):35[28]李妍,田曉華,叢建波等海藻多糖抑制白細胞呼吸爆發(fā)作用研51]李八方徐杰3種海藻多糖調(diào)血脂作用比較研究中國海洋藥究生物化學與生物物理進展,1999,26(2):162-164物,2002,22(3):62~6[29]鏖霞,叢建波田曉華等海藻硫酸多糖抗氧化與抗腫瘤作用的52]王常青楊桂蘭兩種海藻多糖對大鼠脂質(zhì)代謝和血小板功能的實驗研究.營養(yǎng)學報,1998,20(1):48-52比較中華預防醫(yī)學雜志,1997,31(6):342~345[30]西澤一俊海藻的生理活性物質(zhì)中國海洋藥物,1993,12(1):47[3]朱海波耿美玉,管華詩海洋硫酸多糖DPS對腎血管性高血壓大鼠血清NO和血漿AngⅡ及ET-1含量的影響青島海洋大[31]陳灼華鄭怡莊惠如10種紅藻和褐藻抗細菌抗真菌活性的研學學報:自然科學版,2001,31(2):179-18究福建師范大學學報(自然科學版),1994,10(4):75-79[54]劉志峰宮曉黎,魏淑貞.五種海藻多糖體外抗血小板聚集作用[32]Kjelleberg S, Steinberg P Surface warfare in the sea. Microbiology的觀察中國海洋藥物,2001,20(2):36~38Today,2001,28:134-135[55]費修綆鮑鷹海藻載培一傳統(tǒng)方式及其改造途徑海洋與湖沼[33]師然新徐祖洪青島沿海九種海藻的類脂及酚類抗菌活性的研2000,31(5):575~580究中國海洋藥物,1997,16(4):16-19[56]鄭光植植物次生代謝細胞工程研究的新進展:第六屆國際植物[34]徐年軍范曉韓麗君海藻乙醇提取物抗菌活性的研究海洋與組織與細胞培養(yǎng)會議評述植物生理學通訊,1987,(2):75-79湖沼,2002,33(3):265-270[57]朱西儒雷光富藥用植物細胞培養(yǎng)代謝全能性及產(chǎn)物檢測技術(shù)[35]張健蘇秀榕張士達等裙帶菜降血脂及抗氧化活性的研究4(2):1寧師范大學學報(自然科學版),1998,21(2):148[58]王中國煤化工物生產(chǎn)的研究生物技術(shù)[36]羅廣華,王愛國柯德森海藻中清除自由基的物質(zhì)熱帶亞熱帶CNMHG植物學報,1998,6(1):15-18[59]魯明波余斐洪琦等氣升式反應器中紅豆杉細胞培養(yǎng)動力學[37]呂志華于廣利,遲連利海黍子多酚對亞油酸甲酯氧化的抑制究華中理工大學學報,1998,26(11):110~112第62樂方數(shù)據(jù)27N.5www.globesci.com2005年10月世界科技研憲與發(fā)展科技前沿與學術(shù)評論60]李伯林紅豆杉細胞培養(yǎng)與紫杉醇形成的研究廣西師范大學學物,1997,(16)1:45-49報(自然科學版),2001,19(2):84-87[69]徐年軍,范曉藻類抗腫瘤活性物質(zhì)的研究中國海洋藥物[61]邢建民,趙德修李茂寅植物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)黃酮類化合物研究200,019(6):30~36進展生物工程進展,2001,21(1):47-50[70]郭躍偉海洋天然產(chǎn)物的應用前景中國海洋藥物,2000[62]徐禮根阮積惠徐程等海洋植物組織和細胞培養(yǎng)研究進展東(2):51~55海海洋,1999,17(2):1~9[71]嚴興洪,王素娟秋水仙堿對壇紫菜體細胞苗生長發(fā)育的影響[63]何培民條斑紫菜細胞懸浮培養(yǎng)及其育苗水產(chǎn)學報,1992,16海洋科學,1990,1:23-28[72]姜鵬,秦松乙肝病毒表面抗原( HBsAg)基因在海帶中的表達[64]張成武微藻中的生物活性物質(zhì)中國海洋藥物,1992,11(3)科學通報,2002,47(14):1095-1097[73]Louis ]. N ., Michael M. will natural products remain an important[65]王菊芳梁世中海洋微藻在醫(yī)藥上的應用廣東藥學院學報,source of drug research for the future? Curr Opin. Biotech, 19971999,15(4):303~3068:708-712[66]林麗玉海洋微藻中若干活性物質(zhì)的開發(fā)現(xiàn)狀與展望臺灣海74 McDaniel r, Ebert-Khosla S, Hopwood DA, Khosla C. Rational峽,1999,18(2):168~171design of aromatic polyketide natural products by recombinant[67]展翔天海洋微生物活性物質(zhì)研究進展中國海洋藥物,2002assembly of enzymatic subunits. Nature, 1995, 375: 549-554(21)2:44-52[75]Rouhi M. DNA technology yields diverse drug leads. Chem Eng8]劉雪莉錢伯初.日本海洋天然活性物質(zhì)研究簡況.中國海洋藥News,1995,9:2作者簡介張翼( ZHANG YI),男,27歲,湖北省些春縣人?，F(xiàn)為中國科學院海洋研究所實驗海洋生物學研究室博士生,主要從事海洋天然產(chǎn)物化學的研究。(責任編輯:房俊民)國外新聞印度即將出臺生物科技發(fā)展戰(zhàn)略為了支持新興的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè),印度生物技術(shù)部(DBT)私合營的形式給予持續(xù)的支持,幫助構(gòu)筑產(chǎn)業(yè)鏈正在制定一個全國生物科技發(fā)展戰(zhàn)略。預計兩個月內(nèi)就可談到對臨床實驗領(lǐng)域的前景, Sibal稱生物技術(shù)部已經(jīng)實施這一戰(zhàn)略。決定建立一個臨床實驗中心,在那里可以進行大規(guī)模的實生物科技委員會執(zhí)行主任兼國家科學技術(shù)部和海洋開驗。盡管需要巨額的投資,也還沒有得到產(chǎn)業(yè)界的積極參發(fā)部部長 Kapil Sibal說,這一戰(zhàn)略的初期目標是提供大額的與。但規(guī)劃中的實驗中心可以保證對臨床實驗樹立較高的補貼、稅務優(yōu)惠及免稅政策;幫助這一產(chǎn)業(yè)培養(yǎng)更好的產(chǎn)學標準關(guān)系;在幫助學術(shù)界引人交叉學科的同時,找出一條開發(fā)人除此之外,政府項目“生物農(nóng)業(yè)”是另一個令人感興趣的力資源的路線圖;構(gòu)建一個支持體系;確定技術(shù)園區(qū)的選址領(lǐng)域。盡管目前它只占生物技術(shù)年產(chǎn)值的百分之七它很有等其它問題可能能吸引巨大的投資,而且這一產(chǎn)業(yè)除了生物技術(shù)改造的這一戰(zhàn)略也將考慮國際標準的問題,并提升對知識產(chǎn)權(quán)棉花外還有各種產(chǎn)品將進入大田實驗階段的保護。Sibl稱,印度的制造能力是他們的長處,一個像以色列Sbl還透露生物技術(shù)部將在10月份與科學技術(shù)部和那樣的國家有超過3,000家的生物技術(shù)公司,但他們只能依美國的相關(guān)部門簽署一攬子協(xié)議。他要求產(chǎn)業(yè)界進一步進靠人力既有膨大的牛產(chǎn)設(shè)施,也有獨特的技術(shù)行革新以滿足風險投資基金和美國公司在印度的投資需優(yōu)勢。中國煤化工求他CNMHO構(gòu)的幫助制訂法律他還補充說政府也建立了一套體系以確保各個項目從以確保參加了合作項目的學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界能合法地擁有知研發(fā)階段走向生產(chǎn)階段。為了達成這一目標,政府將通過公識產(chǎn)權(quán)。(中國科技信息)wwr.globesci.comVol.27No.5第63頁