61% ) ,mp111 ~1139(文獻(xiàn)2111 ~112C )。.三乙酯等存在下進(jìn)行催化偶聯(lián),原料易得得率較高。Rac-12.4 (S)( + )~氟比洛芬( 1 )的合成中，直接用2-溴丙酸鈉鹽進(jìn)行格氏反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,將.上述所得外消旋氟比洛芬(255mg,1.04mmol)葡辛進(jìn)行簡單酸化即可得到外消旋的氟比洛芬。再經(jīng)價(jià)廉易得胺( 155mg ,0. 52mmol )甲醇( 2mL )投入到反應(yīng)瓶中90C油的葡辛胺拆分得s-異構(gòu)體1拆分剩余液可在消旋后重復(fù)利浴中加熱反應(yīng)2.5h。反應(yīng)畢濃縮去除一半溶劑移至冰箱用。因而,該合成路線具有工藝簡單、得率高、試劑價(jià)格低廉中過夜,有白色晶體產(chǎn)生。抽濾所得白色晶體溶于水中用等特點(diǎn)適合于工業(yè)化生產(chǎn)。10%Na0H溶液調(diào)節(jié)pH至13,60C攪拌30min后冷至室參考文獻(xiàn)溫。過濾濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH 1 ~2過濾析出的白色固體得目標(biāo)產(chǎn)物94mg收率73.7% mp 103~104C [a]=[1] LIU Y L. The improved synthesis of flurbiprofen[ J ] Fine ChemIntermediate( 精細(xì)化工中間體) 2004 34(2 ) 37-38.+44(c=1 ,甲醇)e( % )=92.6( ee 測定方法了(S)-氟比洛芬經(jīng)手性胺試劑衍生化后,進(jìn)行HPLC測定流動(dòng)相為乙[2] WANG LS ,MENGF H ,L1Q Y ,et al. Synthesis of flurbiprofen[ J] Chin J Med Chen(中國藥物化學(xué)雜志) 1994 A( 2) 134-睛D. 05mol/L磷酸二氫鉀水溶液= 7 3 )。'H-NMRδ :1.54136.(3H ,d ,CH3 ),3.77(1H ,t ,CH),7.13~7.53( 8H ,m ,聯(lián)[3] DURANDETTI M , PERICHON J , NEDELEC J Y. Asymmetric .苯)"C~NMRδ :180. 4(C=0),44.8( CH),17.9( CH, );聯(lián)induction in the electrochemical cross-coupling of aryl halides with苯上由于2-F的存在譜圖上顯示"C-"°F偶合159. 8( C-2 ,Ja-chloropropionic acid derivatives catalyzed by nickel complexes[J] J Org Chem 1997 ,62( 23 ) :7914-7915.=246. 7Hz),140.9 C-1' ,J=7.5Hz),135.4( C-5 ,J=0),[4] BABINJ E , WHITEKER G T. Preparation of catalyst ligands for130.8( C4 ,J =3.7Hz), 128. 9( C-2' ,5’,J =2.7Hz ),asymmetric synthesis : wo 9303839[ P] 1993-03-04.128.4(C-3' 6',J=0),128. I( C-1 ,J= 13.6Hz ), 127.7[5] KAMIYAMA s , YOSHIDA K , CHIKUSA Y ,et al. Process for(C4' ,J=0),123.6( C-6,J=3.7Hz),115.4( C-3 ,J=producing opically acive furbiprofen: WO ,2004065344 P ]23. 6Hz )。2004 08-05.2.5 ( R)-氟比洛芬的消旋化[6] LEEEG，WON HS ,ROHS ,et al. Preparation of enantiomeri-將上述拆分剩余的( R )-氟比洛芬( 300mg , 1.22mmol )allly pure( S )-furbiprofen by an esterase from Pseudononas sp.KCTC 10122BP[J] J Mol Cat ,B :Enzym( 2003) ,26( 3-6),氫氧化鉀( 200mg , 5mmol )水( 1mL )投入10mL三頸瓶中，149-156.回流反應(yīng)3h。反應(yīng)畢加水( 20 mL)冷卻至室溫用10%鹽[7] CHEN Y ,DU YJ ,SHUO F X. The use of biphenyl dervative in酸調(diào)節(jié)pH=1。乙酸乙酯( 3x3 mL )萃取合并有機(jī)層水洗the medicine[ J ] J Henan Normal University( Natural Science )至中性。有機(jī)層濃縮至干得白色殘余物,可繼續(xù)用葡辛胺(河南師范大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版) 200129(2)4347.進(jìn)行拆分也可以用石油醚重結(jié)晶得消旋氟比洛芬210mg，[8] ZHENGX ,JIY w ,HUANG z X. New syuthetice route of fubi-收率70%熔點(diǎn)110~111C。profer[ J] ChinJ Pharm(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志) ,1991 22( 1 ):2-5.3討論在2的合成中,曾采用液溴、溴代琥珀酰亞胺( NBS )等[9] UCHIDA K , MASUMOTO s ,TOHNO M ,et al. Biphenylylpropi-onic acid derivative , process for preparing the same and pharma-常用溴化試劑進(jìn)行溴化發(fā)現(xiàn)均存在選擇性不好的缺陷后ceutical composition containing the same : Eur ,0032620[ P ]采用了DBDMH來進(jìn)行苯環(huán)上選擇性溴代避免了用液溴或1984-03-21.NBS等溴化時(shí)的多取代副反應(yīng)產(chǎn)物不需要純化即可進(jìn)行下[ 10] JEFERY J E ,TANTUM J G , ARMITAGE B J ,et al. Prepara--步反應(yīng)。在3的合成中文獻(xiàn)-般采用亞硝酸異戊酯進(jìn)行.tion of arylalkanoic acids :U S 3959364[ P ] 1976-05-25.收稿日期2005-12-08重氮化價(jià)格較貴;本實(shí)驗(yàn)采用了改良的Comberg- Bachmann法用市售試劑NaNO2進(jìn)行重氮化接著在三氯乙酸、原甲酸洛鉑的合成馮秀珍張鋒許玉麗周志紅(浙江海正藥業(yè)股份有限公司浙江椒江 318000 )中國煤化工摘要:目的合成洛鉑并進(jìn)行工藝改進(jìn)。 方法以1 2-二氰基環(huán)丁烷步反應(yīng)得到洛鉑。 結(jié)果所得產(chǎn)物經(jīng)熔點(diǎn)測定、元素分析確證其結(jié)構(gòu)。結(jié)論采用此法合 成洛釧.MYH.CN MH G易于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞洛鉑抗腫瘤合成中圖分類號(hào):TQ460. 6.文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1007-7693( 2006 )06-0465-02中國現(xiàn)代應(yīng)禰藥檠據(jù)206年12月第23卷第6期Chin JMAP 2006 December ,Vol. 23 No.6， 465.Synthesis of lobaplatinFENG Xiu-zheng ,ZHANG Feng ,XU Yu-li ,ZHOU Zhi-hong( Zhejing Hisun Pharmaceutical Co. ,LTD Jiaojiang 318000,China )ABSTRACT :OBJECTTVE To synthesze lobaplatin and optimize the process. METHODS The compound was synthesize by stepsof reduction condensation and cyclic condensation from 1 2-dicyanocyclobutane. RESULTS Chermical structure of the product wasconfirmed by melting point and element analysis. CONCLUSION This synthetic method is feasible simple and suitable for industrial-ization. .KEY WORDS lobaplatin antineoplastic aynthesis洛鉑化學(xué)名為1 2二氨甲基~環(huán)丁烷乳酸合鉑( I )是3二氯-1 2-二甲胺基環(huán)丁胺合鉑IV )的制備由德國ZentarisAG公司研制'的又一個(gè)第三代鉑類抗腫瘤將四氯鉑酸鉀3. 05g( 0. 0073mol )溶解在水10mlL中加藥物。研究表明,該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相入0.81g( 0. 014mol )的氫氧化鉀及分次加入1. 35g( 0.當(dāng)或者更好毒性作用與卡鉑相同且與順鉑無交叉耐藥21,0073mol )的( II )攪拌下升溫至50^C ,保溫反應(yīng)3h后冷卻主要用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞白血病1。至室溫混合液抽濾,依次用冷水、乙醇、乙醚淋洗,得固體我國于1998年批準(zhǔn)洛鉑進(jìn)口,由海南長安國際制藥有限公(IV)I.9g收率67.8%(文獻(xiàn)值51.0%),m.p.225~226C司獨(dú)家生產(chǎn)并于2003年在中國首次上市1本品專利保護(hù)(文獻(xiàn)mp225 ~226C )。期到2014年。4洛鉑( IV )的制備筆者合成路線主要參考文獻(xiàn)3] ,以1 2-二氰基環(huán)丁烷將(IV)3.8g(0.01mol)懸浮于水20mL中加入硝酸銀( II )為原料通過還原、縮合、環(huán)合三步反應(yīng)得到并作如下3.4日0.02mol)升溫到40C保溫反應(yīng)4h,取樣檢測有無銀改進(jìn)第一步反應(yīng)中四氫鋁鋰文獻(xiàn)是-次加入,我們改為分離子(取上清液1滴加幾粒氯化鈉看有無沉淀生產(chǎn)若無則批加入使反應(yīng)溫和便于工業(yè)化生產(chǎn)第二步反應(yīng)中( Il )也.反應(yīng)完全若有沉淀生成則繼續(xù)反應(yīng),直到無沉淀生成為改為分次加入避免了反應(yīng)時(shí)聚合物生成使收率、純度都獲止)停攪拌于冰箱中放置過夜使氯化銀沉淀完全。抽濾,得提高;成品制備中我們以銀離子檢測來控制反應(yīng)終點(diǎn)使用冷水10mL淋洗濾餅濾液加陰離子交換樹脂20g及L乳反應(yīng)更完全收率提高到70. 5%。合成路線如下:酸1g(0.01mol),于室溫下攪拌3h抽濾濾液濃縮殘余物CN加甲醇10mL使完全溶解再加活性炭脫色30min,抽濾濾CHNH2LiABLKxPrCL_[NH2、,Cl液攪拌下加乙醚10mL ,直至溶液變渾濁停攪拌,于冰箱中CH2NH2NH2~C1結(jié)晶過夜用三角漏斗抽濾,用乙醚淋洗濾餅,干燥( 40C ),II得目標(biāo)產(chǎn)物( I )2. 8g ,收率70. 5%(文獻(xiàn)值62.2% ), mp219.5~220(文獻(xiàn)mp220C)。ApNO,C HCHOHCOOH_元素分析( C,H。N2O, Pt):實(shí)測值(% ):C 27. 18 ,H陽離子交換樹脂,NH2CH34.50 ,N7.13 ,0 12.10 ,Pt 49.07 ;計(jì)算值(% ):C27.21 H4.57 N7.05 ,0 12.08 ,Pt 49. 10。.1實(shí)驗(yàn)儀器參考文獻(xiàn)熔點(diǎn)采用毛細(xì)管法測定溫度計(jì)未經(jīng)校正;紅外光譜儀為Perkin-elmer ,KBr 壓片元素分析儀為Carlo Eeba-1160型、[1] LAI S Q. antineoplastie drug-lobaplatir[ J ]. World Clinical Drugs(世界臨床藥物) ,2005 26(5)316.德國Heraeus CHN-O-RAPID型。[2] HOU J L. Progress of Pt antineoplatic drug[ J ]. Foreign Medical2 1 2-二甲氨基環(huán)丁烷( mI )的制備Sciences ( Oncology Section x國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)) 2000 27將(I)3g(0.5mmol)溶解在絕對(duì)無水乙醚500mL中，( 5 ) 296-298.降溫到- 10%C分次加入四氫鋁鋰115g( 3mmol )加完再加D w rsprner J el al.1 2-bi( aminomehyl)絕對(duì)無水乙醚1500mL攪拌過夜次日用乙酸乙酯185mL和中國煤化工is 50333 ,991 Jum. 1:.A水350mL水解抽濾用乙醚淋洗濾液分層有層機(jī)干燥濃THCNMHG收稿日期2005 09-12縮至干得(II)42.5g收率74.6%(文獻(xiàn)值66%)。2006 December ,Vol. 23 No.6中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志2006年12月第23卷第6期