衛(wèi)生與健康|wChina science and Technoloy Reviev舍吲哚的合成研究陳水庫(kù)陳永強(qiáng)張清彥(鄭州大學(xué)化學(xué)系450008)[摘要]目的 研究舍吲哚的合成方法。方法以5-氯吲哚為起始原料，通過溴代、縮合、加氫、烷基化反應(yīng)得到舍哪哚。結(jié)果與結(jié)論 合成的舍吲哚經(jīng)H -MR和MS譜確證結(jié)構(gòu)，總收率57.7%。該路線反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)便易行，成本低廉。[關(guān)鍵詞]含吲哚 合成精神分裂中團(tuán)分類號(hào):R392. 4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào): 1009 914X (2010)07-0302-01舍吲哚(sertindole)化學(xué)名稱: 1-[2- [4- [5-chloro-1-(4-2.1 1- (4-氟苯基) -5-氯吲哚的制備fluorophenyl) -14 indol-3-yI]-1 piperidinylethy1]-2 -imidazolidinone,將5-氯吲哚15.2g (0. 1mol)溶于31ml甲苯中，加入19.3g (0.是Lundbeck公司開發(fā)的非典型的抗精神病藥品。本品目前在歐盟多個(gè)國(guó)家上11mol)4-氯溴苯、1.9g (0.01mol)Cu1. 0.9g乙二胺、27.6g 碳酸市，用于治療精神分裂川。鉀。加熱回流16h,降至70C加水31ml,攪拌下用濃鹽酸調(diào)PH2~3,降1合成路線至室溫，分取有機(jī)層，水洗滌兩次，合并有機(jī)層，減壓蒸干。得紅棕色有關(guān)舍吲哚的合成文獻(xiàn)報(bào)道主要有“21，用2, 5- 二氯苯甲酸與N- (4-固體20.9g，收率: 85. 0%。氟苯基)甘氨酸,于堿性水環(huán)境中在銅催化進(jìn)行的芳基化得到N- (4-氟苯.2.2 5-氟-1- (4-氟苯基)-3- (1, 2, 3, 6-四氫吡啶-4-基)基) -N-(2-按基-4-氧苯基)甘氨酸:N- (4-氟苯基) -N- (2吲哚的制備-羧基-4-氯苯基)甘氨酸環(huán)化成相應(yīng)的3-乙酸基-吲哚; 3-乙酸基-將15. 0g (0. 06mol)化合物2加入150m1乙酸中，加熱攪拌溶解，吲哚還原，繼而消除H20,從而得到5一氯-1一(4一氟苯基)吲哚，它與氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4-噘啶酮一水合物鹽酸鹽18.4g (0. 12m01),攪拌，加4 -哌啶酮在乙酸和濃鹽酸的混合物中反應(yīng):所得的5-氧-1- (4-氟苯熱至60C，滴加濃鹽酸75ml， 擬30min滴完。加熱回流Ih, 30C加入丙酮基)-3-(1, 2.3, 6-四氫吡啶-4一基)吲|哚與1- (2-氯乙基) -75ml,密閉攪拌過夜.過謔，少許丙酮洗滌，50C減壓千燥，得白色固體19.2-詠唑啉酮反應(yīng)，還原，從而得到舍引哚。文獻(xiàn)[3 4]報(bào)道- -種制備司提4g,收率87. 5%。多爾的方法.此法包括中間體3-乙酸基吲哚用確氫化鈉在甲醇中還原，隨后2.3 5-氯-1- (4-氟苯基) -3- (哌啶-4-基)吲哚的制備在酸性條件下消去H20得到5-氯-1- (4氟苯基)吲哚.5-氟-1-(4-氟萃1. 7g (0. 045mol) LiAlH4加入干爍乙壁50ml中，攪拌，0C加入2.基)吲噪與4-哌啶酮在三氟乙酸和乙酸的混合物中反應(yīng)，得到的5-氟-1-0g (0. 015mol) AlCl3得混合物。將10.9g (0. 03mo)化合物3加入到二氯(4-氟苯基) -3- (1,2,3,6- 四氫吡啶-4-基)吲哚還原，以得到5-氯-1-甲烷60ml中，加入三乙肢5ml,攪拌,慢慢滴加到前混合物中，保持溫度15(4-氟苯基) -3- (哌啶-4-基)吲哚，它又與1-(2- 氣乙基) -2- 咪唑啉酮C左右。滴加完加熱回流2h.加入氫氧化鈉IW溶液6ml攪拌,過濾，分取有在甲基異丁基酮(HIBK) 中及K2C03和KI存在下反應(yīng)得到目的物，該方法機(jī)層，飽和食鹽水(3 x 30n1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，得總收率低，不能應(yīng)用工業(yè)化，且不利于環(huán)境與安全。故本文參考上述方法，以淺黃色固體8.9g, 80ml 乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶8. 2g.收率83. 2%。叩2365-氟吲哚為起始原料通過澳代、縮合、加氫、烷基化反應(yīng)順利轉(zhuǎn)化成目標(biāo)物C~238C,1.該路線反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)便易行，成本低廉。具體路線如圖1所示。2.4 1-[2-[4-[5-氟-1-(4-氟苯基) -1+-吲哚~3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮w-sr將6.6g (0. 02mol)化合物4和3.2g (0. 02mol) N-氟乙基乙婦縣、0. 6g氫氧化鈉加入到10 ml [bmin]BF6 中混合，反應(yīng)混合物在N2保護(hù)和攪CaLI 1 2-.tbrlemndiaie摔下加熱至60C反應(yīng)Ih,乙酸乙酯(3 x 20 m1)萃取，液體相過濾真空干燥可循環(huán)使用，合并乙酸乙酯相,蒸干，加入60ml丙酮，加熱回流30min,冷卻過夜，過濾，少量丙酮洗滌, 60C減壓干燥，得8.2g. 收率: 93.2%。郵.154C~155.5C (文獻(xiàn)I54.7C)。元素分析，IEMR 確證結(jié)構(gòu)。參考文獻(xiàn)LLIL IC,[1] Serdolect? (sertindole) Monograph.CACA (Q4u)inlP. BaH[2] EP200322 Heterocyclic compounds.[3] Perregaad et al, J. Med. Chem , 1992, 35, 1092-1101.[4] Perregaad et al, Dansk Kemi, 95，3, P.6-9.本文作者采用氫化鋁鋰/三氯化鋁在二氯甲烷中還原化合物3得到5-氯-I- (4-氟苯基) -3- (哌啶-4-基)吲哚，收率83.2%與文獻(xiàn)用的Pt02相比降低成本，且操作簡(jiǎn)單易行:采用離子液體[bmim]BF6 作為反應(yīng)溶劑，在堿催化作用下，化合物4與氯代烴順利發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到目的物。與傳統(tǒng)方法相比，其操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)速度快、產(chǎn)率高產(chǎn)物易分離，且離子溶液可以回收循環(huán)利用。間有機(jī)溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)相比,離子液體增加了反應(yīng)的活性、選撣性，更重要的是它消除了揮發(fā)性有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境的影響，而且可以重復(fù)使用。中國(guó)煤化工2實(shí)驗(yàn)部分MYHCNMHG熔點(diǎn)采用X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定，核磁譜采用Bruker ARX- 300核磁共振儀測(cè)定，質(zhì)譜采用Aglient 1100 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀測(cè)定。所用原料及試劑均為國(guó)產(chǎn)化學(xué)純或分析純。302芳勢(shì)聶據(jù)