細(xì)菌耐藥性是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，例如，金黃色葡萄球菌（ S. aureus ），尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）會(huì)引起慢性和復(fù)發(fā)性感染，從而使人類和動(dòng)物遭受嚴(yán)重疾病和死亡威脅。細(xì)菌通過多種進(jìn)化策略來抵御抗菌藥物殺傷，如抗菌藥物耐受性的出現(xiàn)，抗菌藥物耐受性還可以促進(jìn)體內(nèi)細(xì)菌耐藥性的快速發(fā)展。令人擔(dān)憂的是，由宿主介導(dǎo)的抗菌藥物耐受性是普遍存在的，并且對(duì)于不同種類的胞外菌來說，這一現(xiàn)象在很大程度上被嚴(yán)重低估，例如 S. aureus 可以在巨噬細(xì)胞或上皮細(xì)胞中持續(xù)存在和復(fù)制，以耐受高水平的抗菌藥物。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)病原體作為“特洛伊木馬”（Trojan horses）加劇了細(xì)菌耐藥性危機(jī)。自20世紀(jì)80年代后期以來，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）幾乎沒有批準(zhǔn)任何新類別的抗生素。因此迫切需要替代干預(yù)策略通過恢復(fù)現(xiàn)有抗菌藥物的療效來對(duì)抗胞質(zhì)病原菌感染。

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)朱奎研究團(tuán)隊(duì)在中國(guó)工程院院刊《Engineering》2022年8月刊發(fā)表了題目為《用于精準(zhǔn)和響應(yīng)性治療胞質(zhì)耐藥菌的剛性藥物遞送系統(tǒng)》的研究性文章，基于納米顆粒剛性可增強(qiáng)細(xì)胞攝取，制備了涂有細(xì)菌響應(yīng)性磷脂的剛性功能化納米顆粒（RFN）以促進(jìn)內(nèi)吞作用，從而增加細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物累積。文章以MRSA和致病性蠟樣芽孢桿菌為模型，RFN在4 h內(nèi)清除了99%的多重耐藥（ MDR）細(xì)菌，證明了其精準(zhǔn)遞送和高抗菌療效。文章通過改變表面的磷脂成分來調(diào)節(jié)靜電效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了RFN精準(zhǔn)靶向溶酶體和重新編程其在細(xì)胞內(nèi)分布。文章表明，RFN在由MRSA引起的傷口感染和菌血癥動(dòng)物模型中顯示出高療效，綜上所述文章提供了一個(gè)易于調(diào)控的剛性遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有響應(yīng)釋放特性，并且通過抗菌藥物胞內(nèi)重分布提升抗菌療效，為未來針對(duì)胞質(zhì)細(xì)菌感染的精準(zhǔn)治療提供新思路。

文章表明，納米顆粒是一種很有前景的遞送系統(tǒng)，可通過表面修飾或調(diào)整粒徑大小來增加細(xì)胞內(nèi)藥物累積。介孔二氧化硅納米顆粒（MSN）作為藥物遞送載體具有高比表面積、良好生物相容性和可生物降解性等優(yōu)勢(shì)，從而引起廣泛關(guān)注。然而，MSN的力學(xué)性能在很大程度上被忽略。同時(shí)，對(duì)于MSN等固有剛性納米顆粒如何調(diào)控細(xì)胞攝取尚不清楚。納米顆粒的剛性在將藥物分選并集中到不同的亞細(xì)胞區(qū)室中起著至關(guān)重要的作用，因此剛性調(diào)節(jié)遞送系統(tǒng)具有靶向宿主胞質(zhì)細(xì)菌的應(yīng)用潛力。此外，環(huán)境響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)通過減少抗菌藥物選擇性壓力和提高抗菌效率來改善治療效果，具有良好的發(fā)展前景，例如納米凝膠、自組裝納米顆粒和仿生材料等通過識(shí)別內(nèi)源性刺激用于可控藥物釋放，已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。精準(zhǔn)治療與剛性調(diào)節(jié)細(xì)胞攝取的結(jié)合為未來設(shè)計(jì)智能抗菌藥物遞送系統(tǒng)以對(duì)抗MDR細(xì)菌病原體提供啟示。

值得注意的是，文章設(shè)計(jì)了易于合成且具有高生物相容性的磷脂涂覆二氧化硅納米顆粒，用于實(shí)現(xiàn)剛性增強(qiáng)細(xì)胞攝取和裝載抗菌藥物的胞內(nèi)重分布。MSN作為RFN遞送系統(tǒng)的核心骨架，在裝載抗菌藥物后，經(jīng)過磷脂涂覆后形成響應(yīng)性外膜，由此獲得RFN。RFN通過剛性增強(qiáng)細(xì)胞攝取和抗菌藥物響應(yīng)性釋放的功能，達(dá)到精準(zhǔn)對(duì)抗細(xì)菌病原體目的。此外通過調(diào)節(jié)RFN的磷脂成分來實(shí)現(xiàn)抗菌藥物的胞內(nèi)重分布，從而提高抗菌效率。RFN可以很容易地具備精準(zhǔn)識(shí)別、剛性增強(qiáng)內(nèi)吞作用和重新編程胞內(nèi)分布的能力，因此RFN為未來對(duì)抗胞質(zhì)細(xì)菌感染提供了有潛力的遞送系統(tǒng)。

以上內(nèi)容來自：Shaoqi Qu, Xiaoyong Huang, Xiangbin Song, Yifan Wu, Xiaowei Ma, Jianzhong Shen, Kui Zhu. A Rigid Nanoplatform for Precise and Responsive Treatment of Intracellular Multidrug-Resistant Bacteria [J]. Engineering, 2022, 15(8): 57-66.