Chin J Clin PharmacoVol 29 No. 9 September 2013( Serial No 167)新約臨床試驗(yàn)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法熱Study approach of population pharmacokineticsPopular Topic in Clinical Trial ofNew Drugs張招2,單愛蓮3,趙榮生12,摘要:本文著重對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法和研究過程進(jìn)行介紹,使讀者進(jìn)一步翟所迪12了解非線性混合效應(yīng)模型方法的特點(diǎn)和具體應(yīng)用。關(guān)鍵詞:非線性混合效應(yīng)模型;模型建立;群體藥代動(dòng)力學(xué)研究過程中圖分類號(hào):B969.1;B969.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科,北京100191;文章編號(hào):1001-6821(2013)09-0643-042.北京大學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床毒理中心,北京100191;3.北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研Abstract The study approach and general process of population pharma究所,北京100034)introduced in this paper, which was helpful for reader tofurther understand the characteristics and detail application of nonlinearZHANG Chao, SHAN Ai-lianmixed effect modeling approachZHAO Rong-shengKey words: nonlinear mixed effect modeling; model building; studyZHAI Suo -d i'.2process of population pharmacokinetic群體藥代動(dòng)力學(xué)研究目前最為常用的是非線性混合效應(yīng)模型(I. Department of Pharmacy, Peking( Nonlinear mixed effect modeling, NONMEM)法,是在傳統(tǒng)藥代動(dòng)力University Third Hospital, Beiying學(xué)研究方法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的100191, China; 2. Therapeutic Drug1傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)Monitoring and Clinical Toxicity Center1.1研究方法of Peking University, Beijing 100191簡單合并數(shù)據(jù)法( naive pool data,NPD)簡單合并數(shù)據(jù)法將China; 3. Institute of Clinical pharma所有個(gè)體的數(shù)據(jù)合并之后進(jìn)行處理,假設(shè)這些數(shù)據(jù)均來自于同一個(gè)cology, Peking University First Hospi體,不考慮個(gè)體間的差異,均一對(duì)合并數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,求出藥物動(dòng)力tal, Beijing 100034, China)學(xué)參數(shù),其簡單易行。但是,它無法區(qū)分個(gè)體間變異與隨機(jī)效應(yīng);數(shù)據(jù)合并后無法再求算每個(gè)個(gè)體的藥物動(dòng)力學(xué)特征,只能得到籠統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),無法得到個(gè)體信息。簡單平均數(shù)據(jù)法( naive average data,NAD)簡單平均數(shù)據(jù)法是將每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的個(gè)體的數(shù)據(jù)先進(jìn)行平均,然后再對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,求出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)21。在擬合中可以對(duì)各數(shù)據(jù)點(diǎn)以相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行加權(quán)。這種方法要求個(gè)體之間的采樣時(shí)間必須一致。與NPD法相似,優(yōu)點(diǎn)是簡單。但是NAD法容易導(dǎo)出錯(cuò)誤模型;平均之后使數(shù)據(jù)平滑化,可能使一些有意義的藥物濃度-時(shí)間曲線特征(如腸肝循環(huán)等)被掩蓋掉;無法具體分析不同亞群之間差異的特征;也無收稿日期:2013-07-02修回日期:2013-08-05法區(qū)分個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的隨機(jī)差異,其得出的觀測(cè)值與擬合值之間作者簡介:張弨(1977-),女,副主任藥師,博的差異來自于多個(gè)來源部分之和無法講一步區(qū)分士,主要從事群體藥代動(dòng)力學(xué)和臨床標(biāo)準(zhǔn)兩步法( standard中國煤化工兩步法是傳統(tǒng)藥藥學(xué)工作LCNMH一個(gè)體數(shù)據(jù)分通信作者:單愛蓮,編審代動(dòng)力學(xué)中最常用的方法Tel:(010)82802446別進(jìn)行擬合,得出每一個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù);第二步:求算個(gè)體參E-mail:alssal1296@@126.com數(shù)的平均值和方差,作為最終的群體參數(shù)。STS法應(yīng)用簡單,一般的644中國臨床藥理學(xué)雜志第29卷第9期2013年9月(總第167期)藥物動(dòng)力學(xué)軟件均可以完成。STS法的局限性在于該差模型偏倚、給藥或者采樣誤差造成。其最常用的法必須先對(duì)所有個(gè)體應(yīng)用相同的模型進(jìn)行擬合表達(dá)方式有加法模型和比例模型。公式如下1.2傳統(tǒng)法的缺點(diǎn)y三f(x,P)+E藥代動(dòng)力學(xué)研究必須密集采樣;無法定量藥代動(dòng)其中,y是第個(gè)體在k周期的第j個(gè)觀察點(diǎn);f(…)力學(xué)參數(shù)的變異性(個(gè)體內(nèi)個(gè)體間和周期間變異);無是個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)值,是P4和獨(dú)立變量x法進(jìn)行不同種屬、人群或者給藥方案間的外推和預(yù)測(cè);(通常為時(shí)間或者劑量)的函數(shù);e是殘差變異,用于無法進(jìn)行復(fù)雜體系的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)相互關(guān)系研描述個(gè)體預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀察值之間的差別,e假設(shè)服究;無法進(jìn)行多個(gè)研究的集合分析;無法進(jìn)行協(xié)變量和從均值為0,方差為δ的正態(tài)分布。包括疾病進(jìn)展在內(nèi)的影響因素的動(dòng)態(tài)分析和預(yù)測(cè)。群體藥代動(dòng)力學(xué)方法可以對(duì)不同來源的大規(guī)模數(shù)2群體藥代動(dòng)力學(xué)( NONMEM)法據(jù)進(jìn)行分析,探討它們間的相互關(guān)系。 Sheiner教授認(rèn)NONMEM法解決了傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)研究方法的為,該方法體現(xiàn)了學(xué)習(xí)-驗(yàn)證的過程。群體藥代動(dòng)力學(xué)主要缺點(diǎn),用 FORTRAN語言編制(說明書)。目前的模型建立的過程實(shí)際上是驗(yàn)證已知理論并獲得新知識(shí)最新版本為 NONMEM7。由于 FORTRAN語言的不的過程因此群體藥代動(dòng)力學(xué)研究不能簡單的認(rèn)為是數(shù)友好需要其他程序作為輔助進(jìn)行模型建立,最常用據(jù)處理,它已經(jīng)是一個(gè)學(xué)科體系,一個(gè)系統(tǒng)研究過程。的的包括 Perl speak NONMEM(PN)、Pxpp、R、3群體藥代動(dòng)力學(xué)研究過程Xpose、 Pirana、 Census等3-4。稱之為“混合效應(yīng)模群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本過程見圖1。型”是因?yàn)樵谀Ｐ椭?同時(shí)用到固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型。固定效應(yīng)指的是群體典型值的估算,包括確定研究目的協(xié)變量模型;而隨機(jī)效應(yīng)模型指的是估算變異性,包括個(gè)體間變異( Interindividual variability,Iv),周期間研究方案設(shè)計(jì)變異( Interoccasion variability,loV)和個(gè)體內(nèi)變異(殘數(shù)據(jù)分析計(jì)劃差變異, residual error)。 NONMEM模型公式如下。數(shù)掘W焦yu=f(其中,y是第i個(gè)體在k周期的第j個(gè)觀察點(diǎn),y是建立數(shù)據(jù)庫個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)P和獨(dú)立變量x(通常為時(shí)間或者劑量)的函數(shù)。檢視數(shù)據(jù)個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是群體典型值和隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)的函數(shù),其服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布,隨機(jī)效應(yīng)模型公模型建立式如下。結(jié)果,仿真,得出結(jié)論=6pni+k圖1群體藥代動(dòng)力學(xué)基本研究過程其中,P4是個(gè)體i在k周期的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Figure 1 The basic study process of population pharmacokinetic是估算的群體典型值,n:和k分別是個(gè)體間變異和周期間變異。變量n和k假設(shè)服從均值為0,方差分別3.1確定研究目的為a2和2的正態(tài)分布。通常藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參充分理解研究目的是進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)被假設(shè)為對(duì)數(shù)正態(tài)分布因此V和I0V在公式中的重要前提,只有首先明確了研究目的,才能進(jìn)一步表述為指數(shù)形式。確立研究方案和接下來的數(shù)據(jù)分析計(jì)劃。整個(gè)群體協(xié)變量是個(gè)體間變異的重要來源,可以解釋部分藥代動(dòng)力學(xué)研究將會(huì)圍繞研究目的分級(jí)展開。因?yàn)閭€(gè)體間變異。群體典型值通常是協(xié)變量的函數(shù),這就沒有一個(gè)模型是完全正確的,僅僅是可以用來實(shí)現(xiàn)研是說協(xié)變量的改變會(huì)影響藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)的究的目的。典型值。例如,如果表觀分布容積(v)隨著體重的增3.2研究方客語加而增加,那么藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ⅴ就是體重的函數(shù)簡單來中選擇的模型分至于具體函數(shù)表達(dá)方式,即模型化的過程。析方法可以CNMH方案的設(shè)計(jì)可個(gè)體內(nèi)變異(殘差變異)用來表述個(gè)體預(yù)測(cè)值與以借助很多理論和有用工具,群體藥代動(dòng)力學(xué)本身也實(shí)際觀察值之間的差異。殘差變異通常由于測(cè)定誤是研究方案設(shè)計(jì)的有用工具之一,以往群體藥代動(dòng)力Chin J Clin Pharmacol645Vol 29 No. 9 September 2013( Serial No. 167)學(xué)的研究結(jié)果進(jìn)行仿真可以幫助設(shè)計(jì)新的研究方案。NONMEM法應(yīng)用擴(kuò)展的最小二乘法來定義目標(biāo)3.3數(shù)據(jù)分析計(jì)劃函數(shù)值( Objective function value,OFⅤ)。目標(biāo)函數(shù)用美國FDA《新藥研發(fā)群體藥代動(dòng)力學(xué)指南》中指于表征模型擬合值與真實(shí)值之間偏差,因此模型擬合出,必須明確給出群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析計(jì)劃。數(shù)過程實(shí)際上是尋求目標(biāo)函數(shù)最小化的過程。模型優(yōu)據(jù)分析計(jì)劃可以包含在試驗(yàn)方案中,也可以作為獨(dú)立化過程需要注意兩點(diǎn):(1)避免目標(biāo)函數(shù)局部最小化。文件提供。同時(shí),數(shù)據(jù)分析計(jì)劃在數(shù)據(jù)得到之前完目標(biāo)函數(shù)有時(shí)候因?yàn)槌踔颠x擇不合適,會(huì)達(dá)到一個(gè)局成,也就是說數(shù)據(jù)分析計(jì)劃通常在研究最初階段就必部的最小值而不是真正的最小值;(2)過度引入不恰須考慮。當(dāng)?shù)膮?shù)。參數(shù)的增加通常會(huì)降低目標(biāo)函數(shù)但不能3.4數(shù)據(jù)收集多度的引入?yún)?shù),而要判斷是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)數(shù)據(jù)收集的過程一定要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行逐一核對(duì)確顯著性水平,統(tǒng)計(jì)學(xué)的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下:每增加一個(gè)參保采集的數(shù)據(jù)是嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案,如果出現(xiàn)偏離方數(shù)如果目標(biāo)函數(shù)值的變化△OFV>384(P<0.05)案的情況,必須進(jìn)行詳細(xì)的記錄?！鱋FV>6.63(P<0.01),△OFV>7.88(P<0.005),3.5建立數(shù)據(jù)庫△OFV>10.83(P<0.001)。通常顯著性水平定為NONMEM法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析前,必須先將所收集0.05,但對(duì)于衡量某些參數(shù)是否可以從模型方程中去數(shù)據(jù)建立符合 NONMEM規(guī)定的數(shù)據(jù)庫。 NONMEM除也就是這一參數(shù)是否確實(shí)對(duì)模型有顯著性影響,的數(shù)據(jù)庫通常為或者.cs文件,數(shù)據(jù)庫中必須字通常會(huì)將顯著性水平定義在0015-7段包括:患者ID,劑量,給藥時(shí)間,濃度或者藥效指標(biāo),模型參數(shù)的優(yōu)化除了用OFV作為標(biāo)準(zhǔn),還必須判周期,是否定量下限數(shù)據(jù),是否穩(wěn)態(tài)濃度數(shù)據(jù),MDV斷是否有生理學(xué)意義。(是否缺省數(shù)據(jù)),EVID( NONMEM指證數(shù)據(jù)運(yùn)算類最佳模型應(yīng)當(dāng)具有以下特征:由其生成的擬合值型的參數(shù))。如果是藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型或與所對(duì)應(yīng)的觀測(cè)值最為接近,即OFV最小。者多種藥物,還需要CMT字段,用于標(biāo)識(shí)不同藥物和3.7.1結(jié)構(gòu)模型( Structural model)數(shù)據(jù)類型。其他協(xié)變量信息如果需要考察,例如基因結(jié)構(gòu)模型通常分為吸收和處置模型,吸收模型包型、年齡、體重等等,也必須包括在數(shù)據(jù)庫中。括零級(jí)、一級(jí)以及漸變房室吸收模型等。處置模型對(duì)3.6檢視數(shù)據(jù)于藥力學(xué)數(shù)據(jù)來說,指的是一、二、三室等房室模型;群體藥物動(dòng)力學(xué)研究通常包含大量的數(shù)據(jù),例如對(duì)于藥效學(xué)數(shù)據(jù)來說,通常包括線性模型或血、尿中藥物濃度、代謝物濃度、藥效指標(biāo)、藥物相互模型等。結(jié)構(gòu)模型的建立可以通過前述的NPD法和作用以及大量的協(xié)變量信息。對(duì)這些龐大信息進(jìn)行NAD法初步獲得,或通過文獻(xiàn)報(bào)道獲得,或通過目標(biāo)初步的分析和了解,對(duì)于群體藥代動(dòng)力學(xué)模型建立將函數(shù)的比較,數(shù)據(jù)擬合結(jié)果的圖形,以及各參數(shù)的合至關(guān)重要,可以大大節(jié)約時(shí)間,提高效率。數(shù)據(jù)檢視理性進(jìn)行選擇和判斷?？梢圆捎昧斜怼⒆鲌D、初步的統(tǒng)計(jì)分組等方法。通過3.7.2隨機(jī)誤差模型( Random error model)數(shù)據(jù)檢視可以了解數(shù)據(jù)的基本情況,了解各變量、各在結(jié)構(gòu)模型建立的基礎(chǔ)之上加入隨機(jī)誤差模型。因素之間可能存在的相互關(guān)系,為建立模型提供可行在引入隨機(jī)誤差模型有一點(diǎn)至關(guān)重要,那就是NON的思路。同時(shí)在數(shù)據(jù)的檢視過程,還可以發(fā)現(xiàn)部分異MEM法中假設(shè)數(shù)據(jù)符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布。通常包括加常數(shù)據(jù)( Outlier),可以為下一步對(duì)這些數(shù)據(jù)的處理確法和比例兩種模型,加法模型中變異不隨群體典型值定思路。針對(duì)低于定量下限和異常數(shù)據(jù),可以選用不的變化而變化,與典型值的大小無關(guān),變異為絕對(duì)值同的方法來進(jìn)行分析處理,對(duì)結(jié)果的影響也有很大而比例模型中的變異隨群體典型值的變化而變化,與不同。典型值大小相關(guān),變異為相對(duì)值。如果模型擬合過程3.7模型建立中應(yīng)用對(duì)數(shù)數(shù)據(jù),則只能用比例模型。模型建立的順序依次是藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)基本3.7.3協(xié)變量模型( Covariate model)結(jié)構(gòu)模型的建立,固定效應(yīng)(協(xié)變量或者相關(guān)因素)和協(xié)變量模型的優(yōu)化是群體模型建立過程中最為隨機(jī)誤差模型的加入,求算群體參數(shù)和個(gè)體預(yù)測(cè)值,復(fù)雜和重要中國煤化工用。不同的數(shù)據(jù)分析協(xié)變量與藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系類型有不同L冂 CNMHGSNI中的SM模并不斷通過模型的驗(yàn)證來考察模型的準(zhǔn)確度,最后得塊可以通過用戶定義條件,自動(dòng)篩選協(xié)變量。但這些到最終模型。都只能作為工具,真正協(xié)變量模型的選擇必須通過建中國臨床藥理學(xué)雜志第29卷第9期2013年9月(總第167期)模者豐富的臨床藥理學(xué)知識(shí)背景做支撐。過從原始數(shù)據(jù)中重新取樣,比較參數(shù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)3.7.4模型參數(shù)的初始值( Model initial parameter差和95%置信區(qū)間,驗(yàn)證所建立模型的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確value)性12。 Bootstrap通常所需時(shí)間較長,因此通常用于最結(jié)構(gòu)模型搭建起來后,必須賦予所有參數(shù)初始終模型的評(píng)價(jià),很少用于模型優(yōu)化過程。值, NONMEM程序會(huì)根據(jù)初始值為起點(diǎn)不斷擬合尋37.6仿真求擬合值與真實(shí)值最小,即目標(biāo)函數(shù)最小。前面也提模型建立之后,可以說群體藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)到在模型優(yōu)化過程中需要避免目標(biāo)函數(shù)局部最小化,完成了最重要的部分。接下來就是根據(jù)研究目的來這和參數(shù)初值有很大關(guān)系。非線性擬合是否成功,標(biāo)進(jìn)行模型仿真,從而達(dá)到最終的研究目的。例如在臨準(zhǔn)之一是看是否找到了一組適當(dāng)?shù)膮?shù)使得目標(biāo)函床藥物治療中可以進(jìn)行最優(yōu)給藥方案設(shè)計(jì),在藥物研數(shù)得以收斂( Convergence)。對(duì)于復(fù)雜模型的擬合不發(fā)中可以為進(jìn)一步研究設(shè)計(jì)劑量方案,以及及時(shí)判斷能保證每次都可以得到收斂的結(jié)果。導(dǎo)致模型無法該藥物是否有前途繼續(xù)研究等等。這部分內(nèi)容將在收斂的因素很多,參數(shù)初始值是否處于適當(dāng)?shù)姆秶S后的文章詳細(xì)介紹。內(nèi)是其中很重要的一個(gè)因素。可以通過文獻(xiàn)值或已往的實(shí)驗(yàn)結(jié)果、 NPD, NAD法參考文獻(xiàn)或SⅠS法計(jì)算、數(shù)據(jù)檢視、以及非房室模型法(Nn1] Sheiner LB. The population approach to pharmacokinetic data analcompartmental analysis,NCA)幫助選擇參數(shù)初值。其中ysis: rationale and standard data analysis methods[ J]. Drug MetabNCA方法不依賴于模型,因此人為因素的干擾也就較Rev,1984;15:153-171[ 2] Steimer JL, Mallet A, Golmard JL, et al. Altemative approaches to少。由NCA得出的藥物消除半衰期,系統(tǒng)清除率和表estimation of population pharmacokinetic parameters: comparison觀分布容積等參數(shù)均可以為初始值的選擇提供有力的ith the nonlinear mixed-effect model[ J]. Drug Metab Rev, 1984;幫助。通過數(shù)據(jù)檢視可以初步為參數(shù)是否存在相互關(guān)15:265-29聯(lián)以及變異度的大小提供判斷和初值選擇[3]Lindbom L, Ribbing J, Jonsson EN. Perl - speaks-NONMEM( PsN)-a Perl module for NONMEM related3.7.5模型驗(yàn)證Comput Methods Programs Biomed, 2004: 75: 85-94模型驗(yàn)證貫穿在模型建立的始終,用于評(píng)價(jià)現(xiàn)有[4] Jonsson EN, Karlsson MO.xpo-anS- PLUS based population模型的適宜性、準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。圖形和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是最為廣泛使用的模型驗(yàn)證的方法,尤其是圖形工具M(jìn)EM[J]. Comput Methods Programs是最強(qiáng)有力的工具,可以形象的告知模型預(yù)測(cè)能力。[ 5] Walby U, Matolcsi K, Karlsson MO, et al. Evaluation of type Ier-目前有很多常用的模型驗(yàn)證工具。國際上最認(rèn)可ror rates when modeling ordered categorical data in NONMEM[J]J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2004: 31: 61-74的模型驗(yàn)證方法包括“模型吻合圖形”( Goodness of fit[6」 Walby U, Jonsson EN, Karlsson mo. Assessment of actual signifiplots,GOFs)、“視覺預(yù)測(cè)檢驗(yàn)”( Visual predictivecance levels for covariate efects in NONMEM[J]. J Pharmacokinetcheck,VPC)和“自舉取樣法”( Bootstrap)。Pharmacodyn,2001;28:231-252COFs包括群體預(yù)測(cè)值(PRED)和個(gè)體預(yù)測(cè)值7]Wyu,BwMR, Jonsson EN,a. Assessment of type I error( IPRED)與實(shí)際觀察值的診斷曲線,以及個(gè)體權(quán)重殘差tes for the statistical sub-model in NONMEM[J]. PHarmaco-kinet Pharmacodyn, 2002; 29: 251-269Individual weighted residuals, IWRES)(IWRES =F [8 Karlsson MO, Savic RM. Diagnosing model diagnostics 3). clin觀察值-IRED)和條件權(quán)重殘差( Conditional weightedPharmacol Ther. 2007: 82: 17-20residues, CWRES)的分布診斷曲線。同時(shí), NONMEM7[9] Nyberg J, Bauer RJ, Hooker AC. Investigations of the weighted re還提出一種新的診斷曲線即正態(tài)分布預(yù)測(cè)分布誤差siduals in NONMEM 7[C]. Berline: Population Analysis Group inNormalized prediction distribution eror, NPDE)(9-11).Europe( PAGE) Conference, 2010[10 Brendel K, Comets E, Laffont C, et al. Evaluation of different tests這種誤差不是真正意義的殘差,但與數(shù)據(jù)的多級(jí)仿真based on observations for external model相關(guān),是比 CWRES更加可靠的診斷方法alyses[J]. J Pharmacokinet PharmacodynVPC是公認(rèn)的最為強(qiáng)大的模型驗(yàn)證工具。它是基1 Comets E,Brd4 K Mentre F. computing normalised prediction于模型仿真和圖形來判斷模型仿真的數(shù)據(jù)是否分布在distribution中國煤化工- ffect model.te觀察數(shù)據(jù)的可信置信區(qū)間內(nèi),因?yàn)樵摲椒ㄍㄟ^大量的C N MH Ethods Programs Biomed,2008;90:154-16仿真完成,因此可以準(zhǔn)確判斷模型的穩(wěn)定性與適宜性。(12]EmE.sdim- and performance of a population pharmacokineticotstrap是另一個(gè)用于模型驗(yàn)證的方法。它通model[ J]. J Clin Pharmacol, 1997: 37: 486-495