第26卷第3期大學(xué)化學(xué)Vol. 26 No.32011年6月.UNIVERSITY CHEMISTRYJun. 2011有機(jī)合成設(shè)計教學(xué)談梁靜趙煒(中國礦業(yè)大學(xué)化工學(xué)院江蘇徐州 21116)摘要在教學(xué)中注 重以學(xué)生為主體,教師為主導(dǎo),通過提高教學(xué)藝術(shù),改進(jìn)教學(xué)方法,及時更新教學(xué)內(nèi)容來推動學(xué)生的參與意識,激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣,培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維。關(guān)鍵詞逆合成分析路線設(shè)計反向記憶探究式教學(xué)路線設(shè)計是有機(jī)合成的第-步， 也是關(guān)鍵的-步。對于復(fù)雜的多步合成,學(xué)生往往僅能理解每步的過程,對于為什么要從這個原料出發(fā)經(jīng)歷這些過程合成目標(biāo)物,很多學(xué)生并不清楚;至于根據(jù)復(fù)雜目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)來設(shè)計合成路線,則會使更多的學(xué)生感到束手無策。我院自2001級起在大三年級開設(shè)了有機(jī)合成設(shè)計課,重點介紹逆合成分析的思想,幫助學(xué)生從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)--步步分析推導(dǎo)出簡單易得的起始原料,使合成路線設(shè)計有章可循、有法可依，雖經(jīng)歷多步仍可有條不紊地進(jìn)行。此課程的開設(shè)受到了學(xué)生的歡迎和好評,下面談?wù)剮啄陙砦覀冊诮虒W(xué)中的體會。1工欲善其事 必先利其器要想熟練地為目標(biāo)分子設(shè)計出簡潔高效的合成路線,除卻一些有機(jī)合成設(shè)計技巧外,還需要有機(jī)化學(xué)功底,也就是能正確靈活地應(yīng)用有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。所謂“工欲善其事,必先利其器”,掌握有機(jī)反應(yīng)是我們進(jìn)行合成路線設(shè)計的基礎(chǔ)。我們在教學(xué)過程中發(fā)現(xiàn),大部分學(xué)生要么是記不牢反應(yīng)，要么是記了一堆反應(yīng)但不會應(yīng)用,突出表現(xiàn)是能夠?qū)懗稣蚍磻?yīng)的產(chǎn)物,但是對目標(biāo)分子由哪些反應(yīng)物合成卻感到無從下手。我們認(rèn)為原因之-在于學(xué)生只是機(jī)械地記反應(yīng),對反應(yīng)物和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上的特征認(rèn)識不夠深人,因此缺乏舉- -反 三的能力;另一個重要原因是在以往的教學(xué)過程中,往往只強(qiáng)調(diào)記憶正向反應(yīng)的結(jié)果,而忽略了從反向角度去記產(chǎn)物的由來。當(dāng)面對僅有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)信息的合成題，由于反向記憶訓(xùn)練不足,就會感到束手無策。這就像學(xué)英語記單詞- -樣,單向記憶的結(jié)果使英譯漢很順暢,但漢譯英卻頗費周折。因此我們要求學(xué)生從正反兩個方向記住反應(yīng)的五要素(反應(yīng)物、產(chǎn)物、機(jī)理、條件和適用范圍) ,尤其是產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特點蘊(yùn)含非常重要的信息,在產(chǎn)物中用紅筆標(biāo)識反應(yīng)物結(jié)合形成新鍵處,因為這就是進(jìn)行逆合成分析時鍵的“斷裂處”。以羥醛縮合為例,我們不但要知道兩分子的醛(酮)在酸或堿的催化下可以生成β_羥基醛(酮)或a ,B-不飽和醛(酮) ,而且還要知道β-羥基醛(酮)或a ,B-不飽和醛(酮)可由羥醛縮合而來,其斷鍵處在a-C與β-C之間。反應(yīng)的適用范圍是學(xué)生經(jīng)常會忽略的一個要素,如果不加重視,寫在紙上的看似合理的反應(yīng),在實驗室里可能根本無法實施,所設(shè)計的路線只是“紙上談兵”。教師可以故意設(shè)置--些“小陷阱”來澄清學(xué)生認(rèn)識中的一些誤區(qū)。例如:在講羧酸及其衍生物的逆合成分析時,介紹了丙二酸二乙酯合成法,出了如圖1所示的題讓學(xué)生思考。然后緊接著,出了一道類似的題,許多學(xué)生依葫蘆畫瓢寫出了如圖2所示的分析過程。實際上,圖2反應(yīng)不會發(fā)生,因為像PhBr、CH2= =CHBr.的C- _Rr鍵左在n-業(yè)斬且有部分雙鍵的性質(zhì),很難斷裂,難發(fā)生S,2取代反應(yīng)。這樣學(xué)生“吃一塹長MH中國煤化工會有所警惕。有機(jī)反應(yīng)繁多,學(xué)生在記憶的過程中,往往會混淆相似的CNMH G分類、比較、綜合歸納,在分類中求同,在比較中求異,注意知識間的聯(lián)系與區(qū)別,加深對反應(yīng)的理解。例如羥醛縮合、第3期梁靜等:有機(jī)合成設(shè)計教學(xué)談23酮酯縮合、酯縮合的反應(yīng)機(jī)理相似，可歸為一類縮合反應(yīng),但是反應(yīng)并不完全相同。經(jīng)過比較辨析后,學(xué)生能較好地掌握這3種反應(yīng),清楚羥醛縮合的產(chǎn)物是β-羥基醛(酮)或a,B-不飽和醛(酮),酮酯縮合的產(chǎn)物是B-二酮,而酯縮合的產(chǎn)物是β-酮酸酯;能夠更清晰地分辨目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征,在進(jìn)行逆合成分析時能更準(zhǔn)確地推出前體。Ph-cH2- CHCOOEB)h = = PhCH + CH:(COOE)PhCH,BrCH2(COOEt)圖1 2.芐基丙二酸二乙酯的逆合成分析Phξ- CHCOOEB)2 =→m* +CH(COOE) .|PhBrCHL(COOEt)2圈22.苯基丙二酸二乙酯的逆合成分析2引入實例層層設(shè)問以問促思 以導(dǎo)促學(xué)學(xué)和教是兩碼事,自己會不等于學(xué)生會,學(xué)生會不等于學(xué)生感興趣。激發(fā)學(xué)生的興趣可以說是教學(xué)環(huán)節(jié)中最重要的一-環(huán),也是最困難的-環(huán)。有機(jī)合成設(shè)計是- -門理論性強(qiáng)、綜合性強(qiáng)的課程,也是容易讓學(xué)生感覺枯燥的課程。為了讓學(xué)生對課程內(nèi)容感興趣，就要調(diào)動他們學(xué)習(xí)的積極主動性。我們對此進(jìn)行了很多教學(xué)方法上的嘗試。對于整個課程的設(shè)計采取以實例引人以問題為中心的探究式課堂教學(xué)模式。首先引人簡單的實例,提出問題來抓住學(xué)生的興趣和注意力。例如圖3所示的雙官能團(tuán)化合物鄰二醇的合成。IM1-Ph圖3 1.(1'羥基-2'.苯基乙基)環(huán)己醇的結(jié)構(gòu)式引導(dǎo)學(xué)生觀察目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和特點,給出問題引導(dǎo)學(xué)生思考:由哪些原料出發(fā)經(jīng)過哪些反應(yīng)能夠合成鄰二醇?學(xué)生馬上想到由烯烴出發(fā),經(jīng)過冷的、稀的中性KMnO.或0s0.氧化可制得順式鄰二醇,或者由烯烴先經(jīng)過酸氧化形成環(huán)氧化物,而后水解制得反式鄰二醇,這樣就將二醇的合成轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w烯烴的合成，烯烴可通過Wittig 反應(yīng)制得(圖4)。TMIOHOH二O-一Ph圈41-(1'羥基-2'-苯基乙基) 環(huán)己醇的逆合成分析簡單的實例可以充分調(diào)動學(xué)生的興奮點和注意力,而I中國煤化工為復(fù)雜的例子(圖5)。YHCNMHG24大學(xué)化學(xué)第26卷TM2.CO.Me .圖5 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4.二甲基3,5-二氧三環(huán)[5.2. 1.0*]英烷8羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)式學(xué)生注意到鄰二醇的結(jié)構(gòu)是以縮酮的形式“隱藏”的，去掉縮酮之后,鄰二醇就會“暴露”出來,迅速地推出前體烯烴一環(huán)己烯 ,且雙鍵的“對面"還有一個吸電子基,很顯然這是通過Diels-Alder反應(yīng)形成的,正向反應(yīng)的立體化學(xué)控制也符合目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)(圖6)。.CO2MeHO~HOH↓.CO.Me_CO,Me圖6 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4-二甲基3,5-二氧三環(huán)[5.2. 1.02 ]癸烷-8-羧酸甲酯的逆合成分析這時再來設(shè)計歐洲榆小蠹釋放的信息素就不是什么難事了(圖7)。HO-> =yw>=o=0+ ^cHO團(tuán)7歐洲榆小蠹信息素的逆合成分析實例的選取由易而難,由淺人深,由簡單的實例得出結(jié)論,向更復(fù)雜的體系“挺進(jìn)”,既適應(yīng)學(xué)生的思維特點和邏輯認(rèn)知習(xí)慣,也容易激發(fā)學(xué)生的好奇心求知欲望與探索精神。教師不再只是進(jìn)行知識的單向灌輸,而是引導(dǎo)學(xué)生去積極地思考;學(xué)生也不再只是被動的“聆聽者”,而是作為課堂活動的主體，踴躍參與教學(xué)活動。理論知識不再只是干巴巴的教條,更易為學(xué)生所接受。在解決問題的過程中,學(xué)生也容易獲得成功感與滿足感,激勵他們對問題進(jìn)行進(jìn)一步探討。 這樣就形成了良性循環(huán),課堂的氣氛很熱烈。在教學(xué)中,我們還注重采用“對話式”教學(xué),不但教師向?qū)W生提問,而且鼓勵學(xué)生向教師提問,在對問題的探討中實現(xiàn)師生之間的互動溝通。3精講多練講練結(jié)合一題多解激發(fā)思維在授課中,我們還注意精講多練、講練結(jié)合,讓學(xué)生及時把頭腦中尚且新鮮的理論知識學(xué)以致用,培養(yǎng)學(xué)生分析問題、解決問題的能力。在進(jìn)行練習(xí)時,不僅注重量，還注重質(zhì)的提高,強(qiáng)調(diào)“一題多解”。對于目標(biāo)分子的路線設(shè)計,只要是最終能夠得到目標(biāo)分子的路線都是正確的。我們并不給出唯一的答案,而是強(qiáng)調(diào)對目標(biāo)分子進(jìn)行多方位的思考和嘗試, -題多解,設(shè)計出多條路線,反復(fù)推敲對比,刪除不合理的繁雜的路線,最終確定簡捷高效綠色經(jīng)濟(jì)的路線對于有些目標(biāo)分子的路線設(shè)計,我們還要求學(xué)生查文獻(xiàn)YH中國煤化工路線是否可行，是否簡捷高效,原料是否簡單易得。在比較中豐富自己的有CNMH G力。在每章結(jié)束時,留出20分鐘左右的時間,設(shè)置“每章- -賽" ,給出一道難度中等的題目,讓學(xué)生自己第3期梁靜等:有機(jī)合成設(shè)計教學(xué)談25做。先完成者負(fù)責(zé)給其他人講解題的思路。在整個過程中,學(xué)生互相啟發(fā),不斷地排錯,辨明是非,澄清模糊認(rèn)識;不斷地產(chǎn)生思路，設(shè)計出新的路線。最后,由教師對路線進(jìn)行點評,分析每條路線的優(yōu)劣之處。這樣可使學(xué)生對問題的理解更加主動、深刻,做到由表及里,由此及彼,舉- -反三, 觸類旁通。4追蹤前沿 充實教學(xué)有機(jī)合成是一一個快速發(fā)展的領(lǐng)域,每年都會涌現(xiàn)出許多新反應(yīng)、新試劑。隨著新反應(yīng)、新試劑的應(yīng)用,有機(jī)分子的合成路線更趨向簡單、快速、高效、綠色。教師應(yīng)在教學(xué)中向?qū)W生傳授這些知識，使學(xué)生了解學(xué)科的前沿,感受新知識的威力。以布洛芬為例:布洛芬是新-一代重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物(圖8),作為阿司匹林的替代品,其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用大于阿司匹林,而副作用卻比阿司匹林小得多,因此獲得了迅速發(fā)展。TM4COOH圉8布洛芬的結(jié)構(gòu)式學(xué)生根據(jù)布洛芬的結(jié)構(gòu),自行設(shè)計出一條以異丁基苯為原料,經(jīng)傅-克反應(yīng)生成對異丁基苯乙酮,再經(jīng)還原、溴代,生成1-( 1-溴乙基)4-異丁基苯,最后經(jīng)格氏反應(yīng)生成布洛芬的路線(圖9,圖10)。這條路線繁瑣,并且格氏反應(yīng)需無水無氧,條件較為苛刻,產(chǎn)率較低。MgBrBr==→.OHO<→圍9布洛 芬的逆合成分析口-AC.O +1 NaBHAICL2. PBr,1 MgELOOX<2 CO2圖10學(xué)生設(shè)計的布洛芬的合成路線示意圖實際上,早期工業(yè)生產(chǎn)采用的是Boots 工藝:以異T基苯為原料,經(jīng)傅-克反應(yīng)生成對異丁基苯乙酮, .再經(jīng)達(dá)森縮合( Darzens condensation)、水解、肟化脫水、水解制得布洛芬。我國新華藥廠使用了改進(jìn)的Boots工藝,達(dá)森縮合后直接氧化制得布洛芬。這條合成路線回避了格氏反應(yīng),但仍存在步驟繁瑣、原料利用率低、耗能大,生產(chǎn)成本高,污染較嚴(yán)重的不足(圖11)。從布洛芬的結(jié)構(gòu)來看,引人羧基應(yīng)當(dāng)是關(guān)鍵。這兩條路線之所以較繁瑣,也是由于經(jīng)歷多步反應(yīng)引人羧基引起的。那么有沒有更簡捷高效引人羧基的辦法呢?我們介紹了Monsanto 反應(yīng),以PdCl2(PPh;)2為催化劑,CH,OH+CO一+CH, COOH,學(xué)生受到中國煤化工下應(yīng)來引人羧基，這條路線正是由美國Hoechst-Celanese公司與Boots 公司=1C工藝"(獲得1997年度美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎的變更合成路線獎)。HCNM H.G,原料利用率高而且不需要使用大量溶劑,對環(huán)境造成的污染較小(圖12)。26大學(xué)化學(xué)第26卷CICH.COOCHHOAICI,COOEtNHjOH,HaCH=NOH堅O(shè)<_O<-