第34卷第3期戴文等:Neopentylbenzene的合成工藝研究275化學試劑,2012 ,34(3) ,275 ~276;282Neopentylbenzene的合成工藝研究戴文,包雪飛,蘇專專,黃栗,陳國良‘(沈陽藥科大學制藥工程學院,遼寧沈陽10016)摘要:分別采用苯甲醇和氯芐為起始原料合成化合物Neopentylbenzene ,并探討了兩條反應路線的條件、收率及工業(yè)生產(chǎn)的可行性,從而確定了以苯甲醇為起始原料的合成路線是一- 條較佳工業(yè)合成工藝路線,其總收率為30. 1%。關鍵詞:Neopentylbenzene;合成;工藝中圖分類號:0625. 1文獻標識碼:A文章編號:0258-3283(2012)03 -0275-02Neopentylbenzene是一種重要 中間體,可用于1.2以苯甲醇為起始原料的合成方法制備治療阿爾茨海默病的β-分泌酶抑制劑和高1.2.1叔丁基氯(1)的合成血脂癥治療藥物CL-277082113),也可用于新型有于250 mL分液漏斗中,加入9.5 mL叔丁醇機感光材料的合成'4。目前國內(nèi)未見其合成報和25 mL濃鹽酸。先勿塞住漏斗,輕輕搖晃道,因此，我們對Neopentylbenzene 的合成工藝做1 min,然后將漏斗塞緊,翻轉后用力搖晃3 min,靜止分層后，分出有機相,依次加人30 mL水,30了些探索。作者通過綜合相關文獻[5-9] ,并結合原料的.mL5%碳酸氫鈉溶液,30mL水洗滌,產(chǎn)物用無水供應情況,設計了兩條合成路線如下所示,通過實氯化鈣干燥,抽濾,常壓蒸餾,收集46~48 C餾驗,對兩條路線進行了比較,并綜合考慮了原料成分,得產(chǎn)品6.8 g,收率91.03%。本、反應所需條件和收率等方面的因素,最后確定1.2.2 叔丁基氯化鎂(2)的合成于100 mL干燥三頸瓶中,加入1.92 g(0. 08以氯芐為原料的合成路線(路線2)是一條較為經(jīng)mol)鎂屑、2粒碘粒,升溫至200 C ,攪拌20 min,濟且有工業(yè)化意義的工藝路線。冷卻至室溫,加人15 mL無水乙醚。在滴液漏斗k0H辣HC. ka MkMB\al中加人7.44 g(0.08 mol)叔丁基氯,40 mL無水y ~0H CHOL.O os.cn,火*aCK乙醚溶液,先滴加2mL無水乙醚溶液后,升溫至回流,20 min后反應被引發(fā),停止加熱,然后緩慢合成路線1滴加剩余溶液,使反應液保持微沸狀態(tài),滴畢,升The synthetic route 1溫至回流,直至鎂屑基本消失,停止反應,無需經(jīng)k0H_ 坡HCL. ka分離純化直接用于下一步反應。1.2.3 甲磺酸芐酯(3)的合成~Mg-Cl kaCaCL_OK于100 mL三頸瓶中,加入4.0 g(0. 037 mol)苯甲醇、4.7 g(0.041 mol) 甲磺酰氯、40 mL二氯合成路線2甲烷。緩慢滴加5.6 g(0. 055 mol)三乙胺,滴畢、The synthetic route 2攪拌反應2h。反應液依次用飽和氯化銨水溶液40 mL洗滌,二氯甲烷萃取(40 mLx3),合并有機1實驗部分相,無水硫酸鎂干燥、抽濾、減壓蒸去溶劑,得淡黃1.1主要儀器與試劑ARX-300核礅共振儀(瑞士Bruker 公司);色油狀物4.4 g,收率63.9%。DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(河南鞏義英峪予華儀器廠) ;D-971型無級調速機械攪拌收稿日中國煤化工器(鄭州長城科工貿(mào)易有限公司)。THF、乙醚需經(jīng)無水處理后使用,其他試劑均作者簡YHCN MH G碩土,研究方向為藥物合為市售分析或化學純,可直接使用。通訊作者:陳國良,-mail:guoliang222@ gmail. com。276化學試劑2012年3月1. 2.4 Neopentylbenzene(4) 的合成2.2試劑及原料于100mL三頸瓶中,加入40mL無水THF、兩條路線所用的原料均有充足的市場供應,6.84 g(0. 03 mol) CuI、3.72 g(0. 02 mol) 甲磺酸但路線1所用的試劑和原料的種類較多,如三乙芐酯(3),氬氣保護下，降溫至-80 C以下,緩慢胺,CuI、鎂屑、叔丁醇等的用量較大,另外路線1滴1.2.2步的反應液，滴畢攪拌1 h后，升溫至20中原料的化學結構中骨架和官能團的利用率沒有C,反應24 h。加入飽和氯化銨水溶液100 mL,路線2高,這些都使得路線1的成本增加,經(jīng)濟效正己烷萃取(50mLx5),合并有機層,無水硫酸益下降。鎂干燥,抽濾,減壓蒸去溶劑,減壓蒸餾收集72~ 2.3 合成步驟及總收率74 C/1.3 kPa餾分,得無色芳香液體1.8 g,收率路線1中4步反應的總反應時間比路線2中60. 81%。'HMR (CDCl, 300 MHz, TMS為內(nèi)3步反應總反應時間長,延長了生產(chǎn)周期,并且兩標),8:7.27-7.2(,2H,J=6.75 Hz,7.71Hz);條路線總收率,路線 1(13.8%)比路線27. 20~7.28(d,1H,J=6.96 Hz);7.12-7.10(d，(30. 1% )低很多,因此,路線1生產(chǎn)成本較高。2H,J=6. 84 Hz);2. 48(s,2H) ;0.89(s,9H)。2.4三廢處理路線1中反應后所產(chǎn)生的甲磺酸對水體和大1.3以氯芐 為起始原料的合成方法1.3.1卞基氯化鎂(5)的合成氣可造成污染,雖然易于處理,但路線2沒有此類于250 mL三頸瓶中,放人3.12 g(0. 13 mol)物質產(chǎn)生,因此路線2更優(yōu)越。鎂屑、1粒碘粒。在滴液漏斗中加人16.5 g(0. 13mol)氯卞,40 mL無水乙醚溶液,先滴加4 mL無水乙醚溶液,30 C微熱10 min,鎂條表面有氣泡綜上所述,在以上兩條合成路線中,路線2具產(chǎn)生,并出現(xiàn)輕微渾濁,碘的顏色消失，停止加熱,有生產(chǎn)成本低、反應條件溫和、污染少等優(yōu)點,因緩慢滴人剩余溶液,使反應液保持微沸狀態(tài),滴此,以氯芐為起始原料,經(jīng)格氏反應制得化合物畢、升溫至回流,直至鎂屑基本消失,停止反應,未Neopentylbenzene 是- -條較好的工業(yè)化路線。經(jīng)分離純化直接用于下一步反應。參考文獻:1.3.2 Neopentylbenzene(4)的合 成[1]DE VRIES V G,SCHAFFER s A,LaGRISE E,et al.于100 mL三頸瓶中，加人0.20 g(0.001 5Potential antiatherosclerotic agents. 5. and acyl-CoA :cho-mol)CuCl2 9.25 g(0.1 mol)叔丁基氯、30 mL甲lesterol o-acyltransferase inhibitor with hypocholester-苯,然后緩慢滴加1. 3.1步反應液,滴完后室溫攪olemic activity[J].J. Med. Chem. , 1986 ,29(7):1131-拌2h。加入80 mL飽和氯化銨水溶液,正已烷萃! 133.取(50 mLx5),合并有機層,無水硫酸鎂干燥、抽[2] MASAHARU H, MAKI s, KOHICHIRO F,et al. Acyl-coenzyme a: cholesterol acyltransferase-2 ( ACAT-2) is濾、減壓蒸去溶劑,得淡黃色液體,減壓蒸餾,收集responsible for elevated intestinal ACAT activity in dia-72~74 C餾分,得無色芳香液體5.8 g,收率betic rats [ J]. Arerlosclerosis , Thrombosis , and Vascular39. 2%。Biology. ,2004 ,24(9):1 689-1 695.[3]JOHN V , MAILLARD M, BROCLEY L,et al. Methods oftreatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease2結果與討論inhibitors:W0,2 005 087 714[P]. 2005-09 -03.2.1反應條件及設備 要求[4]KNOWLES D,LIN Chun, PETER B,et al. Blue phospho-首先路線1中叔丁基氯化鎂(2)的合成反應rescent imidazoPhenan-Thridine materials: wo, 2008中要求有相對較高的溫度,最后一步要求超低溫156 879[P]. 2008-03-07.反應,對反應設備要求較高,不適宜工業(yè)化生產(chǎn); [S]EVERSON D A,SHERSTHAR R,WEIX D J. Nickel.ca.其次路線1中用到的甲磺酰氯具有強腐觸性,對alyzed reductive cros8-coupling of arylhalides with alkyIhalides[ J]. J. Am. Chem. Soc. ,2010 ,132(3) :920-921.設備提出更高的要求,且甲磺酰氯對粘膜、上呼吸[6] STARC中國煤化工，WOZNIAK R,et道、眼和皮膚有強烈的刺激性,對人體有毒,因此，al. DitG and structure[J].此步反應還要求更好的勞動保護,這些都不利于Organo:TYHCINMHG2463.提高經(jīng)濟效益。(下轉第282頁)282化學試劑2012年3月.高,為89.2%。戊酯的研究[J].華東地質學院學報, 1999 ,22(2):186-189.3結論[6]劉霞,陳志玲,張琳.鄰苯二甲酸二異辛酯合成新工藝[J].北京石油化工學院學報,2004 ,12(1):8-11.本文通過對4,5-環(huán)氧環(huán)已烷-1,2-二甲酸二[7]夏明珠,雷武,王風云.鈦酸四丁酯催化合成鄰苯二甲丁酯的酯化和環(huán)氧化過程主要影響因素進行研究酸雙十八酯[J].精細化工,2008 ,25(1) :87-89.和工藝優(yōu)化,得到最終產(chǎn)品,并經(jīng)'HNMR和IR對[8]吳蕙君,陳良,黃曉玲.1,2,3 ,6-四氫化鄰苯二甲酸酐結構進行確證,總收率為84. 8%。異構化反應研究[J].華東師范大學學報:自然科學版,1992,(4) :82-85.參考文獻:[1] KRAUSKOPF L C. How about alternatives to phthalateSynthesis of di (2-butyl)-4, 5-epoxycyclohexane-1 , 2-di-plasticizers? [J]. Journal of Vinyl & Aditive Technolo-carboxylate LI Hong-liang, LI Cuo-hua* , LI Xiao-un, WUgy ,2003 ,9(4) :159-171.Ning-ning, YANG Yue-xia ( School of Chemical Engineering[2]PHILLIPS B, STARCHER P s. Aliphatic esters of 4,5-and Technology, Hebei University of Technology ，Tianjinepoxyeyclohexane-1 ,2-dicarboxylic acid: US,2 794 030300130 , China) ,Huaxue Shji ,2012 ,34(3) ,280 ~ 282[P].1957-05-28.Abstract:Di(2-butyl) 4 ,5-epoxycyclohexane-1 ,2-dicarboxy-[3] ROWLAND s P, BEAVERS E M. Epoxyhexahydroph-late was synthesized from THPA and n-butyl alcohol via ester-thalates and endoalkylene- epoxyhexahydrophthalates:US ,ification and epoxidation. Under optimized conditions , the total2 963 490[ P].1960-12-06.product yield was 84. 8% , The product was confrmed by[4]劉冰,宋廣勛,王俊云.環(huán)氧化環(huán)已烷鄰二甲酸二辛酯'HNMR and IR.Key words: di ( 2-butyl )4, 5-epoxycyclohexane-1 , 2-dicar-合成工藝中國,101 402 617A[P]. 2009-0408.[5]丁健樺,樂長高,李建強.對甲苯磺酸催化合成乙酸異boxylate ;esterification ; epoxidation(上接第231頁)Abstract:A kind of reference material of benzene in toluene[5]JF 1059- -1999 測量不確定度評定與表示[S].1999-was prepared using benzene and toluene as raw materials by05-01.Gravimetric- V olume Method. The standard value of concentra-[6]CNAS-CL06:2006化學分析中不確定度的評估指南tion is5 mg/ mL. The reference material passed the homoge-[S]. 2006-07-01.neity inspection, stability examination and intercomparisontest between it and CBW ( E) 130101. The relative expandedDevelopment of reference material of benzene in tolueneuncertainty of the concentration standard value is 3% (k =ZHANG Su-min' ,ZHANG Yi, DAI Yan ,HE Qiu ( National In-2). The validity period is 24 m.stitutef Measurement and Testing Technology , ChengduKey words: benzene; toluene ; certified reference material;610021 ,China) , Huaxue Shiji ,2012 ,34(3) ,229 ~ 231 ;282standard value ;uncertainty(上接第276頁)Study on the synthesis process of Neopentylbenzene DAI[7] KAZEMIAF F, MASSAHB R A,JAVAHERIANC M. Che-Wen , BAO Xue-fei, SU Zhuan. zhuan, HUANG Li, CHEN Guo-moselective and acalable preparation of alkyl tosylates un-liang' ( School of Pharmaceutical Engineering, Shenyangder aolvent-free conditions[ J]. Tertrahedron. , 2007，63Pharmaceutical University , Shenyang 110016，China) , Huaxue(9):5 083-5 087.Shiji ,2012 ,34(3) ,275 ~ 276;282[8]SIBI P M, RUTHERORD D, SHARMA R.A new elecro-Abstract: Benzyl alcohol and Benzyl chloride were used re-philic alaninol synthon. a general route to oxazolidinonesspectively as the raw materials to synthesize the Neopentyl-of D or (R)-2-amino alcohols from L-serine[J]. J.benzene. The reaction conditions, yields and feasibility ofChem. Soc. Perkin Trans. 1. ,1994 ,13(1):1 675-1 678.commercial scale production of each route were discussed and[9]CIOVANNA M A, MALVESTITI I, BIEBER L W,et al.Reductive coupling reaction of benzyl, al and alkyl hal-an optimal中國煤化工termined with theides in aqueous medium promoted by zinc[J]. J. Braz.product yie:MYHCNMHGChem. Soc. ,2003 ,14(3) :429 434.Key words : Neopentylbenzene ;synthesis ; process