健康必讀雜志2011年 5月第5期藥物與|臨 床........................................頭孢吡肟合成技術(shù)蔡旭[中圈分類號] R917[文獻標(biāo)識碼]A[文章編號]1672 -3783(2011)05 -0326 -02[摘要]以CCLE為原料,先鹵代活化C-3位后進行親核取代反應(yīng),“- ~鍋法"脫去C-7位、C -2位保護,再進行C -7位縮合得到頭孢吡肟。該工藝所得目標(biāo)化合物質(zhì)好,總收率為36% ,且簡捷、易于產(chǎn)業(yè)化。[主題詞]頭孢吡肟合成技術(shù)頭孢菌索類抗菌藥物已由第- -代產(chǎn)品發(fā)展至第四代,甚至出現(xiàn)了1H,C-7,β- lacam) ,6. 88( m,2H, C00CH2),7.21 -7. 32( m,9H, .第五代研究開發(fā)之勢。已上市的第四代頭孢菌素對革蘭陰性菌,特別Ar) ,7.84(d,J=8. 0Hz,1H,NH)。是腸桿菌、銅綠假單胞菌何良好的活性,同時保持了對革蘭陽性菌的(2)7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基] -頭孢烷酸鹵作用,具有前三代不可相比的抗菌特點?；?I)的制備將化合物l(10g,木精制)加至二氯甲烷(50m1)中,攪頭孢吡肟為第四代頭孢菌素,最早由Bristol - Myers Squib公司研拌,冷卻至0C ,滴加吡啶(2.4ml),加畢冷至- 10心,滴加五氯化磷制開發(fā)1993年首先在瑞典上市.其結(jié)構(gòu)獨特,具有高效.廣譜、低毒、(6. 5g)/二氟甲烷(30m)溶液,保持反應(yīng)液- 10反庇1h,再滴加甲耐細菌β-內(nèi)酰胺酶等特點,且具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，臨床上醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物,攪拌 3 ~5h(TLC監(jiān)測)。向其中加入主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、外科感染、腦膜炎、冷水20ml進行萃取,分相,有機相再用5ml水抽提,合并水相,用活性闌尾炎以及膿毒癥等細菌感染的治療。碳脫色,過濾后濾液用25%氨水調(diào)pH至2-2.5,內(nèi)酮析晶,冰浴攪拌我們探索的頭孢吡肟合成工藝,以具有話性C-3功能的新型頭養(yǎng)晶 Ih后過濾并干燥得到類白色固體2.77g,收率52. 25% ,HPLC檢孢菌素中間體GCLE(7 - Phenyace - tamido -3 - chloromethyl - cephe.測純度( ≥90%)。產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與文獻報道-致。losporanic acid p - meth - oxybeneyester,中文名:7 -苯乙酰氨基-3-(3)鹽酸頭孢吡肟的制備將化合物I(2. 5g)加至90%乙醇氯甲基-頭孢烷酸對甲氟基芐酯)為起始原料,在參考上述及其它相(20ml)中,0 ~5C滴加三乙胺至溶清,再加人氨噻肟側(cè)鏈活性酯(2.關(guān)文獻的基礎(chǔ)上進行試制,先加人碘化物進一步活化3 位,再加入N- 8g) ,攪拌反應(yīng)2h,加鹽酸調(diào)pH1. 5,滴加丙刪析晶,抽濾,洗滌,真空干甲基吡咯烷進行3位親核取代反應(yīng),“一鍋法 ”脫7-位和2-位保護燥,得到鹽酸頭飽吡肟粗品 3.05g,收率75.04% ,產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與對照基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽;然晶- 一致。通過進一步無菌精制可得符合原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸頭孢后采用活性酯法進行7位縮合,制得頭孢吡肟(Scheme 1)。毗肟。1實驗部分2結(jié)果與討論主要試劑和儀器有美國VarianUNITY INOVA 500超導(dǎo)脈沖付電葉由于采用CCLE的2位.7位活性基團已被保護,3位甲基上.的氟變換核磁共振譜儀，T - IR EQUINOX - 55, Agilent 1100 Seree(美國有一 -定活性,因而3位反應(yīng)容易進行,與7 - ACA為原料相比亦較專Agilent公司) ;AItim C- 18色譜柱.電熱但溫干燥箱(上海實驗儀器- ,其它副反應(yīng)少 ,產(chǎn)品質(zhì)量較好?？倧S);萬分之- -天平( 日本AND) ;頭抱吡肟對照晶(中國藥品生物制N-甲基吡咯烷喊性較強,在C-3位上.進行親核取代時可致頭孢品檢定所提供) ;CLE(日本大家化學(xué)株式會社) ,外觀為類白色結(jié)晶母核中六員環(huán)中雙鍵發(fā)生 遷移形成O3異構(gòu)體,因此化合物1合成收性粉末,含獻HPIC≥94% ,水分<0. 5% ;氨噻肟側(cè)鏈活性酯(山東淄率維高 ,但存在較多O3異構(gòu)體,通過選擇各種不同極性的溶劑,改變博金城化工有限公司)含量≥98% ;其它均為化學(xué)純試劑。反應(yīng)溫度和緩慢并稀釋的加料方式等,降低反應(yīng)速度和反應(yīng)強度,減(1)7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基] -頭孢烷酸對少異構(gòu)體的形成, O3異構(gòu)體?？刂频?0%以內(nèi);雖然有些溶劑體系甲氨基芐酯鹵化物(1)的制備將GCLE(10g)和K(3.75g)加至丙酮可使△3 異構(gòu)體顯菁減少,但從環(huán)保和成本等諸多因素考慮,最后選定中,于室溫下攪拌反應(yīng)3h( TIC監(jiān)控反應(yīng)),減樂抽去溶劑,剩余物中本工藝。 在關(guān)鍵母核7-氨葦-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]-加入二氯甲烷和水?dāng)嚢?分相,有機相用10%亞硫酸氫鈉洗滌,分除水頭孢烷酸鹵 化物II 的合成中,通過結(jié)晶純化可以去除03異構(gòu)體。相,干燥,抽濾,濾液轉(zhuǎn)至另一反應(yīng)瓶，-10C下滴加N-甲基吡咯烷以7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]-2-頭孢烷酸2. 35ml/二氯甲烷混合液,攪拌反應(yīng)1h,滴加異丙醚，析出固體,抽濾，對甲 氧基芐酯鹵化物1為原料“一鍋煮'進行脫7-位和2 -位的保護洗滌,真空干燥,得到化合物I, 12.60g,收率92% , HPLC檢測純度基是本實驗方案的關(guān)鍵步驟和特點。 在本步反應(yīng)中控制反應(yīng)速度,注(≥80%)。意加料方式和溫度控制可以保證反應(yīng)正常進行。進一步純化后檢驗結(jié)果顯示，IR uKBrmax cm-1 3440, 1775,本工藝在目前CCLE原料價格較高的情況下,與7- ACA為原料1515 ,1248.1175。制備工藝相比成本并不具備優(yōu)勢,但作為一條全新合成路線，通過進1H - NMR(500Hz,CDCI3) ,82. 15 ~2. 4(m,4Hpyrolidine -H)，一步改進可為- 條適合產(chǎn)業(yè)化的合成工藝路線。3. 13(S,3H,N + CH3) ,3. 58 -3.62(m ,4H,yroidine -H) ,3. 70,3.79中國煤化工(d,J=7.5Hz,2H,SCH2) ,3.80(S,3H,OCH3) ,4. 2( ABq,J = 13. 5Hz,05間1H.N+ CH2) ,4. 57(ABq,J= 14.0Hz,IH,N + CH2) ,s. 12(S,1H,C-.TYHCNMHG6,β- lactam) ,5. 15(S,2H, C0CH2) ,5.41(dd,J =4.0Hz,J =8.5Hz,一326-