現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern biomedicine2006Vol.6No.9·107聚乙二醇支載有機(jī)小分子合成的研究進(jìn)展竇麗芳蔣玲林梁波陜西師范大學(xué)陜西西安710062)摘要沐研究綜述了聚乙二歐(PEG)載的有機(jī)小分子合成硏究的進(jìn)展從PEG所支載的直鏈化合物包括胺化產(chǎn)物、酰胺化合物、硫脲及取代硫脲化合物、其他化合物從PEG所支載的雜環(huán)化合物包括單雜原子雜環(huán)、多雜原子雜環(huán)等兩大方面分類討論了所支載的有機(jī)小分子的合成方法在此基礎(chǔ)上對(duì)聚乙二醇作為載體的研究前景進(jìn)行了展望。關(guān)鍵詞聚乙二醇皮載樹脂圖分類號(hào)0621.3X643.36文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:ASynthesis advances in PEg Supported Organic Small MoleculesDOU Li-fang, JIANG Ling-lin LIANG BoShaanxi normal university Shanxi, X i' an, 710062)ABSTRACT: This research reviews synthesis advance in PEG supported organic small molecules, from PEG supported linear chain compound for example amines compound, amide compound, thiourea compound and substituted thiourea compound, other compound from PEG suprecycle compound for example single heterocycle compound, multiple heterocycle compound two aspects generalizes the synthesis methodof PEG supported organic small molecules and shows the future application and the development tendencyKey words: Pol( ethylene glycol ) Support Resin樹脂支載的合成是組合化學(xué)研究領(lǐng)域內(nèi)的一項(xiàng)主要技容易功能化且具有良好的溶解性能在合成肽、低聚核苷酸術(shù),它已成為化學(xué)家合成大量有生物價(jià)值化合物的一種有效低聚糖這些重要的天然大分子方面均取得良好的效果。而人方法。不溶性樹脂和可溶性樹脂作為固相合成和液相合成的工合成的非天然生物分子具有與天然生物大分子相似的基本支載物在組合化學(xué)、有機(jī)合成、催化劑等領(lǐng)域均發(fā)揮了廣泛骨架這些小分子所具有的親脂性、芳香性、結(jié)構(gòu)的多樣性使的作用。盡管固相合成極為成功但由于反應(yīng)條件的非均相得小分子的研究迅猛發(fā)展。近年來(lái),有PEG支撐有機(jī)小分子性、非線性動(dòng)力學(xué)行為、化學(xué)反應(yīng)中反應(yīng)位點(diǎn)分布與進(jìn)攻的不的合成也有了大量的文獻(xiàn)報(bào)道。均相。用可)性多聚載體替代不溶性的交聯(lián)樹脂反應(yīng)條件1PEG支撐的非聚合型小分子直鏈產(chǎn)物與經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)條件相類似產(chǎn)品的純化也可以利用11胺化產(chǎn)物大分子化合物易沉淀的性質(zhì)這就是可溶性樹脂支撐的液相發(fā)展有效的C-C鏈的形成方法是有機(jī)合成中重要的研合成既避免了固相合成中的難題,又保留了它的優(yōu)點(diǎn)。1965究?jī)?nèi)容尤其是對(duì)于樹脂支撐的合成策略而言。這個(gè)領(lǐng)域的年 Shemyakin等首次用M00的聚苯乙烯作為可溶性聚合研究主要集中在穩(wěn)定的碳負(fù)離子和碳親電試劑的反應(yīng)物的載體成功的合成了Cy-Gly-Leu-Gly,總產(chǎn)率為65%Lamaty以亞胺1為例,在PG上發(fā)展了此方法K2CO3存在下此后越來(lái)越多的學(xué)者在這方面進(jìn)行了研究。目前可溶性聚合反應(yīng)得到烷基化產(chǎn)物2。在這里用的樹脂是二羥基PEC200物支載的合成研究已成為國(guó)內(nèi)外合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)之具有較高的負(fù)載能力而且發(fā)揮了相轉(zhuǎn)移催化劑的作用。其合成反應(yīng)見反應(yīng)式1?？扇苄詷渲杏玫淖疃嗟氖蔷垡叶?PEG)聚乙二醇R'X, K2COCOORMeCNPrcCOOR反應(yīng)式1Formula I基金項(xiàng)目陜西省自然科學(xué)基金研究計(jì)劃項(xiàng)目(NO.2004B06)108·現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6No.9羥醛縮合反應(yīng)是形成C-C鏈的又一種重要方法。1996年 Hegglin等在固相樹脂支撐下完成了不對(duì)稱的羥醛縮合反應(yīng)1998年他們引入了含連接分子合成了手性的非外消旋的內(nèi)酯。最近他們用MeO-PEG5000支撐的醛3與烯醇鹽進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)裂解后得到醇40一PEG反應(yīng)式2Cheng等通過四步反應(yīng)以極高的純度合成了亞胺二乙酸衍生物MeO..OHRNEO-PEG. OHPEGO2)R2CoOH, PyBOPD正EA反應(yīng)式31.2酰胺化合物夏敏等用PEG4000作為可溶性載體將135三嗪連接在PEG上制備PEG支持的新型可溶性聚合物試劑。該試劑在N-甲基嗎啉的作用下與對(duì)碘苯甲酸反應(yīng)繼而在PⅡ)CαⅠ)拱催仳下與端炔發(fā)生 Sonogashira偶聯(lián)通過胺解得到炔基苯甲酰胺類化合物此反應(yīng)在均相體系中進(jìn)行不僅條件溫和而且選擇性較佳。NMMTHF rPEG-OHT孔PEGOPEG-0MMCH3 CN r. L10min=(CONHR,反應(yīng)式4Han用MeO-PEG支載合成了具有殺菌作用的六種磺酰氨或胺,堿性條件下水解脲烷逹接體即可得到分析純的產(chǎn)物經(jīng)比較MeO-PEG支載時(shí)效果最好反應(yīng)定量完成化學(xué)產(chǎn)率明顯提高這為各種磺酰胺的大量制備提供了切實(shí)可行的方法。MeO-PEG-OH+cat DibutyltinlaurateMeO-PEG.OH2Cl2OCNSOnHRMeO-PEG-oHaN反應(yīng)式5現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol,6No.9·10烷基得到了叔胺。該方法用弱堿性樹脂作堿吸附 Hofmann消除反應(yīng)中產(chǎn)生的IX便于分離純化且對(duì)環(huán)境友好是一種綠色化學(xué)”合成方法。PEGPEG一〔 Exces)PEGCH2 CI2CHCl3PEG-ODMErtPEGOPEG--N- (Excess)+ R-N反應(yīng)式6Scheme 61.3硫脲及取代脲化合物硫脲的結(jié)構(gòu)往往具有抗腫瘤或溶栓等活性具有非凡的生物活性和廣泛的應(yīng)用前景化學(xué)界對(duì)其研究十分活躍。陳祖興以草酰氯為連接分子在均相條件下采用不同的連接策略成功合成了N-對(duì)羥基苯甲?；螂迩袛鄤?%的NH3OH過去的方法需加入相轉(zhuǎn)移催化劑但在此過程中無(wú)需催化劑PEG既是載體又是一個(gè)合適的催化劑。aC=sNESCN人反應(yīng)式7Scherne 7陳祖興等人繼上述工作后又作了進(jìn)一步的工作用KO3作氧化劑支載合成了N-對(duì)羥基苯甲酰基-N芳基脲。NH人NRlR2KIoDMF-NR'R22.H+,o.rtHONHNR'R2反應(yīng)式8Scheme 81.4其他化合物二芳基在各種各樣的生物活性化合物中是一個(gè)重要的藥效團(tuán)。 Blether等第一次在PFG上完成了 Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到了取代的二芳基化合物庫(kù),也是PEG負(fù)載合成的直鏈型有機(jī)小分子。他們研究了一定分子量范圍的PEG發(fā)現(xiàn)二羥基PEC60005110·現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6N.9-OHPd(PPh3)4. NazCO3 DMF. 1EtyN-MeOH(1: 4), 2dR=. CHO. Me反應(yīng)式9Blaskovich和Kahn報(bào)道了PEG5000支撐的丙炔酸負(fù)離子7與14-已二烯醇在 LiHMDS的作用下發(fā)生加成反應(yīng)得到的產(chǎn)物8可以繼續(xù)進(jìn)行環(huán)加成。OH HO-1Hex▲24 dinylMRO-PEG0MeO-PEG_OJug等通過兩種途徑得到PEG支載旳無(wú)痕跡連接基9而后利用 Raney Ni催化氫化脫硫而形成新的C-H鍵。比較而言Raney n催化氫化還原法解離更容易而且產(chǎn)率更高。隨后他又探索了用KHsω把硫醚氧化為砜5%的Na-g實(shí)現(xiàn)還原切斷不影響雙鍵或羰基。NHLO-PEG-OMeBuy SnH, AIBNPhH reduκMeO-PEMeOH, EtoH反應(yīng)式11Janda利用MeO-PEG-OH支載苯硫酚與二鹵代烷作用并氧化得到1010可發(fā)生一系列烷基化反應(yīng)解脫后得到烷基化產(chǎn)物MeO-PEG-sh+x(CH2)nXMeO-PEGo-s( CH2MoEG0—-ah2x現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern biomedicine2006Ⅴol.6No.9·111Sauvagnat用PEG支載合成了a-取代的a-氨基酯在a-取代的反應(yīng)中PEG既作為載體又作為相轉(zhuǎn)移催化劑。五種鹵代物在作為載體的PEG催化作用下化學(xué)產(chǎn)率可大365%-78%在這個(gè)例子中發(fā)現(xiàn)PEG作為載體后的相轉(zhuǎn)移催化功能較MeOPEG弱但比季銨鹽強(qiáng)。同時(shí)他們探索了該反應(yīng)在無(wú)溶劑的條件下合成混合物13,混合物加熱后熔融,因此12既是反應(yīng)物又是溶劑。N:Meo- PeC—0MeO PEG11反應(yīng)式13Scheme 132PEG支載的單雜原子雜環(huán)1992年配lman以不溶性樹脂支載合成了苯并二氮雜環(huán)化合物自此引發(fā)了人們利用可溶性樹脂合成類似的雜環(huán)化合物這種液相合成方法已日益成為合成雜環(huán)化合物的有效手段。Far用MeO-PEG支載合成了四種4-吡啶酮總產(chǎn)率48%-79%純度高達(dá)91%-98%他研究發(fā)現(xiàn)由于反應(yīng)條件限制只有伯胺與13反應(yīng)所的烯胺14才可進(jìn)一步反應(yīng)得到吡啶酮而仲胺則不行NHRH3c ORNHMopUs人人MeO- PEGM心REGKCN, CH3OHac反應(yīng)式14Molten引進(jìn)了新的反應(yīng)基團(tuán)合成了一系列修飾化的PEG以PEG支載的亞胺為起始物用平行合成法經(jīng)兩步反應(yīng)制備了13種β-內(nèi)酰胺在酸或堿存在的餓甲醇溶液中可順利地將產(chǎn)物解離下來(lái)。該方法具有較高的化學(xué)產(chǎn)率光學(xué)產(chǎn)率更是有所提高。Benaglia等用三辛胺代替三乙胺作為堿合成β-內(nèi)酰胺,該方法產(chǎn)物易純化且純度相當(dāng)高。M O-PEG反應(yīng)式15最近 Reiser等在MeO-PEG500支持體上采用spli”合成法完成了a-氨基醇與醛的環(huán)合反應(yīng)以良好的產(chǎn)率生成了1*-氧氮雜環(huán)庚烷-7-酮。在此反應(yīng)中醛與活潑烯作用生成C-℃鏈的 baylis-lim沺反應(yīng)是合成的關(guān)鍵步驟。在可濬性聚合物112·現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6N.9MOPIG.OcoclRNHAcCl, PyridineCH2ClX:CO3. CHICl2M.- PGoTutn·反應(yīng)式16heme 162PEG支載的多雜原子雜環(huán)烯和炔的固相偶極環(huán)加成已有許多報(bào)道液相合成芳香族和非芳香族的五元雜環(huán)具有挑戰(zhàn)性。最近Mre和Nris第一次報(bào)道了液相環(huán)加成反應(yīng)。ⅣEG支載的炔15與糖類衍生的伯疊氮化合物16a-16c順利進(jìn)行液相13-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到PEG支載的區(qū)域異構(gòu)123-三唑化學(xué)產(chǎn)率達(dá)23%-86%。此外利用PEG作可溶性聚合物載體引入無(wú)痕跡連接基合成了35吡唑二酮等五元雜環(huán)化合物。MeO-PEGRN3, Toluene MeO-peg反應(yīng)式王彥廣等用PEG4000作載體通過13-偶極環(huán)加成以很高的產(chǎn)率和純度合成了一系列12A-二唑這個(gè)研究也是卓有成效RXMeO. PEG-OM:O- PEG oNaHg.NaHPO4RINHNHR2KHSO5 MeO. pegoR反應(yīng)式18探索合成具有可變點(diǎn)的新分子骨架在組合化學(xué)領(lǐng)域具有關(guān)鍵性作用。Yo0m等用MeO-PEC5000支載合成了一系列3-氨基咪唑啉-2A-二酮。它具有剛性的五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)R;和R’為兩個(gè)可變點(diǎn)分別通過17a,7b引入。17a為氨基酸異氰酸酯,l6b現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.69·113MeO-PENH16a, Et3NMeO-PEG-OCOOBerR1. TFAMeO-PEG-ONHITFA, CHaCI2a- Rnr一NHR2OCNCOOBu' H2NBocR217反應(yīng)式19總之由于PEG這種可溶性聚合物兼具經(jīng)典液相和固相反應(yīng)[7] Reggelin M, Brenig V. Towards polyketide libraries: Iterative, asmme的優(yōu)點(diǎn)不僅在肽、低聚核苷酸、低聚糖的合成中可廣泛應(yīng)用rie aldol reactions on a solid support[ J ] Tetrahedron Lett, 1996,37在有機(jī)小分子的合成方面也越來(lái)越顯示出較大的應(yīng)用價(jià)值,6851-6852已成為國(guó)內(nèi)外合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一,但其不足之處是支[8] Reggelin M, Brenig V,ZrC. Asymmetric aldol reactions on a soluble載容量低增加了成本。最近,種新型的PEG負(fù)載樹狀化合polymeric support[ J ]. Org Lett 2000 2 531-533物引起了化學(xué)家們的極大研究興趣。樹狀化合物以其獨(dú)特的[9]hgs, Comer DD, Myers PL,etal. Liquid phase parallel synthesisof iminodiacetic acid derivatives[J]. Tetrahedron Lett, 1999 40: 8975分子大小、三維形狀、拓?fù)湫再|(zhì)和低分散度通過合成一定代數(shù)的樹狀化合物可有效提高表面功能基含量如聚乙二醇支[101mnH, Wolfe MM,Bmr5J1. Natl Acad Sci U.s.A,19502載的三嗪_二胺類樹狀化合物使得PEG支載的容量增加了5倍。聚乙二醇支載小分子還可以把它的許多優(yōu)良性質(zhì)也隨[1] Chen Z, Yang G, Zhang Z,tl. Synthesis of a library of n- ydroxy之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物中使該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性在體benzoylthiourea using a poly( ethylene glycol )support[ J ]. Synthesis內(nèi)能溶于組織液中,能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒2001,10:1483-1486副作用因此它在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了廣泛的重視。在聚乙[12] Getman G A, Heintz R M. Discovery of a novel class of potent hiv-1二醇作載體的應(yīng)用中,端基起著決定性的作用,在實(shí)際應(yīng)用protease inhibitors containing the (r)-( hydroxyethyl )urea isostere中聚乙二醇的高分子鏈端不僅僅局限于羥基,其他反應(yīng)性更[J]. I Med Chen,199336288-291強(qiáng)的功能化基團(tuán)如對(duì)甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基等亦可[13] Jung K w, Zhao X, Janda K D. A linker that allows efficient formation被引入到聚乙二醇鏈的兩端這些功能化基團(tuán)的引入擴(kuò)大了of aliphatic C-H bonds on polymeric supports[ J 1. Tetrahedron Lett聚乙二醇的應(yīng)用范團(tuán)使它作為載體有了更廣泛的應(yīng)用前景1996376491-649414] Lin X F, Zhang J, Wang Y G. Parallel synthesis of 4, 5-dihydro-I參考文獻(xiàn)2, 4-oxadiazoles using soluble polymer support J ]. Tetrahedron Lett[1] Merrifield R B. Solid phase peptide synthesis. I The synthesis of a te-00344A113-4115trapeptid J ] J Am Chem Soc, 1963 85 2149-2154[ 15] Far A R, Tidwell T T. Incorporation of chromium aminocarbene com-[2] Blettner C G, Koenig W A, Stenzel W, et al. Pol ethylene glycolplex-derived amino acids into soluble poly( ethylene glycol )- PEGsupported liquid-phase synthesis of biaryl J ]. Synlett, 1998 295supportde peptide J]. J Org Chem 1995 60 5831-58316] Yoon J, Cho C W, Han H, et al. Solution and soluble polymer synth[3] Cheng J F, Mjalli MM. Solid-phase synthesis of isoxazoline J].Te-sis of 3- aminoimidazoline-2, 4- diones[J ]. Chem Communtrihedron Lett, 1998 39 939-9421998,l6703-2704[4] Mutter M, Hagenmaier H, Bayer E. New method of polypeptide synthe- 17] Molteni V, Annuniziata R, Cinquini M, et al. Soluble polymer-sup-sid J]. Angew Chem, Int Ed Engl, 1971, 10 811-812orted synthesis of imibes and 8- lactams J ]. Tetrahedron Lett5] Moore M, Norris P. Dipolar cycloaddition reactions on a soluble polymer199857-1260supported dipolarophile: synthesis of suggar -derived triazoles J]. [18] Annuniziata R, Benaglia M, Molteni V et al. Soluble- polymerTetrahedron Lett, 1998 39 37027-7030supported synthesis of B-lactams on a modified poly( ethylene glycol[ 6] Xia M, Wang Y G, Polyethylene glycol supported chOrd 1, 3, 5 ]ri[J]. Chem Eur J,20066,33-138azine:a novel synthesis auxiliary for tje liquid-phase synthesis of 19] Racker R, Doring K, Reiser O J. Combinatorial liquid-phase synthe-7-one via the baylis -hillman reaction [J]