第2期化學世界99.舒巴坦鈉的合成邱方利，潘富友(臺州學院醫(yī)藥化工系,浙江臨海317000)摘要:以6~氨基青霉烷酸為起始 原料,經(jīng)重氮化、溴化、氧化、還原、成鹽制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉,精選出合適的工藝條件,提高了成品的收率,使總收率達72.4%;整個過程反應條件溫和,操作簡單,適合大生產(chǎn)的要求。關(guān)鍵詞:6~氨基青霉烷酸;舒巴坦鈉;β_內(nèi)酰胺酶抑制劑;合成中圖分類號:TQ 460.6文獻標識碼:A文章編號:0367-6358(2006)02-99-03Synthesis of Sulbactam SodiumQIU Fang-i. PAN Fu-you .( Deparment of Medicine and Chemical Enginering : Taichou Colge，Zlejang Linrhai 317000. China)Abstract: Sulbactam sodium, a -lactamase inhibitor, was synthesized from 6-amino-penicellanic acid by diazotization,bromination，oxidation, reduction and salt formation under suitable conditions. The total yield was 72 .4 % and procedurewas practical.Key words: 6-amino-penicillanic acid; sulbactam sodium; -lactamase inhibitor; synthesis舒巴坦鈉(Sulbactam Sodium， V),化學名 2S- HN /s < CH,NaNO,Bn_ Br> γsYCH|CH,BrCH(2a,5a)3,3-二甲基-7_氧4硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]0/-COOHHSO,-C00H庚烷-2-甲酸鈉,4,4二氧。V是一種半合成的廣譜.(I(I)3-內(nèi)酰胺酶抑制劑,它對}-內(nèi)酰胺酶具有很強的不.ρHyPO，CH;. H,可逆的抑制作用;與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用,具有明.KMnO4 BrCH;顯的協(xié)同作用,近年來,在醫(yī)藥上已得到廣泛的應.- COOH0-N一COOH用。()(IV)根據(jù)文獻資料報道“一41,合成舒巴坦鈉是采用6-氨基青霉烷酸( I )為原料,經(jīng)重氮化、溴化、氧化、異辛酸鈉還原、成鹽,制備舒巴坦鈉( V )的工藝路線,其合成o-N路線如下:此法已實現(xiàn)了工業(yè)化大生產(chǎn),但在實際的操作應過程簡化,條件更加溫和,也易于控制,總收率達.過程中,存在著氧化不完全、用鈀碳作催化劑氫氣還到72.4%(以I計),品質(zhì)符合藥典標準,更適合于原成本高,過程難控制，成品品質(zhì)不穩(wěn)定等問題,文工業(yè)化生產(chǎn)。獻[1-2]報道收率為65%左右;因此,我們通過選擇.中國煤化工合適的溶劑、還原劑、脫水劑及改進工藝條件,使反.THCNM H G酸鈉,亞硫酸氫收稿日期:005-03-04;修回8期:005-08-25基金項目:浙江省自然科學基金資助項目(M203115)作者簡介:邱方利(1966-),男,高級工程師,主要從事化工產(chǎn)品和藥品的工藝研究。比學世界2006年鈉,高錳酸鉀,磷酸，鋅粉(細度≥300目),片堿等均酸鎂后 ;再加入活性炭(8 g)和無水硫酸鎂(10 g),在，為工業(yè)用。5~ 10C攪拌脫色1 h, 過濾,濾渣用適量乙酸乙酯洗檢測儀器:WZZ-1數(shù)字熔點儀(上海物理光學儀滌。然后置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中,水浴真空蒸發(fā),控制真器廠;Wates 600E高壓液相色譜儀(美國Waters 公空度在-0.095 MPa以下,待有結(jié)晶析出,停止蒸司);日本島津FT IR-8400傅里葉變換紅外光譜儀;發(fā),冷至10心以下，抽濾,真空干燥,得白色結(jié)晶NMR-200核磁共振波譜儀(美國瓦里安公司)。(N)(26.7 g,按I計收率84. 9%),mp 153.5~1.2 6,6-二溴青霉烷酸( I )的合成154.5C。文獻報道10.4) ,mp 148~ 151C。在乙酸乙酯(180 ml,)中加人溴素(38 g,0.2371.5舒巴坦鈉(V)mol),攪拌下用冰鹽水冷至0C以下;再緩慢加人3白色結(jié)晶( N)(12 g,0.0515 mol)溶解于乙酸乙mol/L H,S02(7 mL) ,溫度控制在5C以下;然后緩慢酯(80 mL)中,攪拌下,緩慢滴加異辛酸鈉(10 g,均勻加入I (20 g,0.096 mol) ,控制溫度為0C左右,0.0602 mol)與乙酸乙酯(100 mL)混合液,滴加完畢;加畢,緩慢加入亞硝酸鈉(13 g,0. 188 mol), 控制溫攪拌冷卻至5C以下。待結(jié)晶完全,抽濾,晶體用少度為0C左右,加畢,維持1h。之后,用4 mol/L亞硫量的無水乙醇洗滌,真空干燥,得白色晶體V)(13.0酸氫鈉滴加,至溶液顏色褪為無色,并用KI-淀粉液g,以W計,收率99.0%),質(zhì)量符合文獻[5]標準。檢測終點。之后,靜置15 min,分層;水層用乙酸乙2結(jié)果與討論酯萃取(150 mLx3);合并有機層，再用飽和食鹽水2.1制備(H)時,磷酸與高錳酸鉀的量比對收率的洗滌( 100 mL x2),有機層(約為300 mL)待用。影響1.3 6,6-二溴青霉烷砜(M)的合成制備( M)時,文獻報道[1,4]一般都采用高錳酸將上述有機相,先加人去離子水(120 mL)，攪鉀 進行氧化反應,但反應的效果不理想;我們采用加拌,冷至5C以下,用4 mol/L 的NaOH調(diào)節(jié)pH=6,人磷酸后的混合氧化劑,取得較好的效果。為此,我控制溫度5C以下,緩慢加人氧化劑:氧化劑為高錳們在使用相同的6,6-二溴青霉烷酸反應液的實驗條酸鉀(18.5 g,0.117 mol)與磷酸(11 g,0.112 mol)的件下,考察了不同的磷酸與高錳酸鉀的量比對氧化混合物,過程維持溫度5C以下,加畢,保持30 min。反應收率的影響,結(jié)果,見表1。之后,用3 mol/L 的HSO,調(diào)節(jié)pH=2.0,再緩慢加表1不同的磷酸 與高錳酸鉀的量比對氧化反應收睪的影響人4mol/L的亞硫酸氫鈉至高錳酸鉀顏色褪去,在此n(HP0,):n(KMn0,)/摩爾比1:0.91:1.01:1.1.0期間保持pH=2.0,溫度SC以下。反應結(jié)束,靜置收率/%83.591.089.530 min,分層;水層用乙酸乙酯(150 mLx3)洗滌;合并有機層,再用飽和食鹽水(100 mLx2)洗滌;上述從實驗中可以看到,混合氧化劑的配比HPO,:有機層約為500mL.置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中,水浴真空蒸KMn0,以1:1為合適。發(fā),控制真空度在-0.095 MPa以下，待有結(jié)晶析2.2不同還原劑對產(chǎn)率的影響出,停止蒸發(fā),冷至10C以下,抽濾,真空干燥,得類在還原反應時,控制一定的反應條件,采用鋅粉白色結(jié)晶(亞)(28.9g,按I計收率86. 1%)。NMR.替代鈀碳加氫進行還原反應，并與鐵粉還原進行比DMS0-d . sub.8( x 10~°):1.36(3H,s),1. 46(3H,s),較,得到不同的產(chǎn)品收率(見表2)。4.40(2H, dd),4. 24(1H,s),5. 18(1H, dd); IR: /贊2不同還原劑對反應收宰的關(guān)系cm~' ;3380, 1780, 1600。結(jié)構(gòu)與文獻報道[1]一致。還原劑鋅粉鈀碳加氫1.4舒巴坦酸(IN)的合成84.7.85.8將上述類白色結(jié)晶( H )加乙酸乙酯(450 mL),再加入去離子水(150 mL),攪拌用冰鹽水冷到5C從表2可以看出,鈀碳加氫進行還原反應可以以下,用4 mol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH=6.0,然后再用3得到比較高的收率,但在實際反應過程中,存在穩(wěn)定mol/L H,SO.調(diào)節(jié)pH =4,用鋅粉(9 g,0. 161 mol)還性$中國煤化三平用鐵粉還原收率原,過程中隨時調(diào)節(jié)pH=4;反應結(jié)束,繼續(xù)攪拌15較低二較穩(wěn)定,大生產(chǎn)比min,再用3 mol/L,HSO,調(diào)節(jié)pH=2.0;靜置分層，較適YHCNMHG水層用乙酸乙酯(150 mLx3)萃取,合并有機層,再2.3 還原中不同pH對反應收率的影響用飽和食鹽水(100 mL x2)洗滌。上述有機層用無水硫酸鎂(15 g)脫水,濾去硫還原,考察不同的pH值對反應收率的影響，結(jié)果如第2期化學世界101●表3。3結(jié)論表3還原中不同pH對反應收率的影響通過對合成工藝的改進,采用6~氨基青霉烷酸pH值3.03.54.0 4.55.0為原料,經(jīng)過溴化,然后以1:1的磷酸與高錳酸鉀進收率1%78.3 82.184.6 82.076.8行氧化,對氧化產(chǎn)物進行結(jié)晶;再在pH為4.0的條件下用鋅粉還原,生成舒巴坦酸,最后合成舒巴坦.由表3可以得知,用鋅粉還原應控制一定的pH鈉,可大幅度提高收率,總收率達72.4% ,收率達到值,這樣才能使還原達到最佳的效果。甚至超過文獻報道值,品質(zhì)符合藥典標準;且易于操2.4 6,6-二溴 青霉烷砜( H )的結(jié)晶提純作控制,具有工業(yè)化生產(chǎn)的應用前景。()在文獻中[1-4]都是采用不結(jié)晶而直接進人下一步反應,由于反應過程中帶人的雜質(zhì)及副產(chǎn)參考文獻:物較多,將影響還原反應，使收率下降，品質(zhì)也較差,1] Shimabayashi Akihiro， et al. Process for producing得不到白色的產(chǎn)品,往往要進行重結(jié)晶才能得到白halogenated beta lactam compound [P]. US:6274 730,2001-色和高純度的成品。8-14.我們采用了結(jié)晶提純之后,就可以得到類白色[2]程宏輝,等 .舒巴坦鈉合成工藝的研究[J].化工設計通晶體,再采用鋅粉來代替鈀碳加氫進行還原反應,使訊,2001 ,27(2):61-62.反應易于進行,并能夠得到高收率和高品質(zhì)的產(chǎn)品。3] Volkmann R A, Crroll R D, et al. Synthesis of Peicllamic2.5反應過程溫 度的控制acid s, S-dioxide [J]. J Org Chem, 1982, 47 :344-3345.在重氮化時反應溫度必須嚴格控制,低溫有利[4] 楊曉,黃斌,等.青霉烷砜酸的合成[J].南京藥學院學報, 1985,16(3):35-36.于重氮化反應的進行,減少副反應的產(chǎn)生,反應速度[5] United Stales Pharmacopeial Convention, Inc. United States快;在各步結(jié)晶中,都應該采用低溫反應,既可以提harmacopoeia. Vol. 1 [M]. Board of Thustees Oficial,高反應的收率和產(chǎn)品品質(zhì),又可減少過程中溶劑乙2003. 1721-1722.酸乙酯的損失,降低生產(chǎn)成本。(上接第93頁)合成及其電化學行為[J].化學試劑,000,22(4): 196-[1] 于海濤,鄔 冰,高 穎,等.二茂鐵的電化學合成197.[J].哈爾濱師范大學自然科學學報, 1997, 13(6):45-[8] 趙慧,郝向英,王喜貴.乙?；F的循環(huán)伏安法研究[J].內(nèi)蒙古石油化工,1999 ,25:35-36.[2]陳茜茹.一個新穎的二茂鐵羧酸混配合物的制備、晶 [9] 于海濤,鄔 冰,商 穎，等.二茂鐵的電化學合成體結(jié)構(gòu)及電化學性質(zhì)研究[J].無機化學學報,2004,20[J] .哈爾濱師范大學自然科學學報, 1997, 13(6):45-(10)115-1158.[3] 李綱,候紅衛(wèi),李林科,等.二茂鐵單甲酸根橋聯(lián)的[10] 李正西.二茂鐵生產(chǎn)技術(shù)[J]化工時刊，199,(6):11-鑭二案體的合成、晶體結(jié)構(gòu)及電化學性質(zhì)研究[J].化學學報,004,62(11):1060-1064[11] 孫學軍,郁章玉,丁養(yǎng)軍,等.二茂鐵合成新方法的研[4] Wilkimson G, Rosenblum M, Whiting M C, et. al, The究[J]. 精細化工,0000 17( 10) :604-606.stnture of ion bifoetedie[]J] Am Chem Sco，[12] 鄔冰,高穎,陸天虹.電化學 合成二茂鐵的紫外可1952 ,74(8) :2125-2126.見光譜研究[] .哈爾濱師范大學自然科學學報,2001,[5] 陳燦輝,李 紅,劉彩虹.二茂鐵及其術(shù)生物修飾電極17(3)4447.的研究[J].電子器材,2004,27(3)522-526.[13] 馬黎明,劉正祿.四步法電解合成二茂鐵新工藝的研[6]陳燦輝,葉 華,李虹.二茂鐵及其衍生物的電化學究[J].化學世界1994,(10) :549-552 .研究進展[J].化工時刊2004,18(10);1-4. .中國煤化工版)[M].北京:高等[7]王鵬,景曉燕,梅長松.一種w二茂鐵羧酸的改進MYHCNMHG