中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joural of Pharmacuticals 20040 35(7).391●依布硒的合成韓秀麗|，李紅萍2，馬曉建'，陳俊英'(1.鄭州大學(xué)化工學(xué)院，河南鄭州40002:2 2. 三門峽市環(huán)境監(jiān)測站，河南三1 ]峽472000)摘要:以硒、 水合肼在堿性條件下制得的KsSe:與鄰氨基苯甲酸的重氮鹽反應(yīng)，得到的2.2*二硒化二苯甲酸經(jīng)氯化、與苯胺閉環(huán)反應(yīng)制得抗炎藥依布硒，總收率68.4%.關(guān)鍵詞:依布硒:消炎:合成中圖分類號: R914.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A文章編號: 1001-8255 (2004)07-0391-02依布硒(ebselen, 1)， 化學(xué)名為2-苯基-1,2-苯環(huán)反應(yīng)需在一78"C進(jìn)行，條件苛刻。也有文獻(xiàn)用并異硒唑-3(2H)-酮，是由日本第一制藥和德國2,2'-二硒化二苯甲酸(2)氯化得到2-氯硒苯甲酰Nattermann公司開發(fā)的新型抗炎藥(1。本品是具有氯(3)后與苯胺縮合得到1.2可由雕白粉(次硫酸谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)生物活性的小分子有機(jī)氫鈉甲醛) [51或NaBH4[6]還原硒粉后與鄰氨基苯甲硒化合物，可清除脂質(zhì)過氧自由基,抑制其對DNA酸的重氮鹽反應(yīng)得到，前者投料比不易控制,后者放的損傷，在多種炎癥模型中均表現(xiàn)出較好的抗炎活出大量H2氣并混有劇毒的H2Se，還原效率較低，性(2]，且沒有非甾體抗炎藥的胃腸道刺激作用，在且NaBH4價格昂貴。日本已進(jìn)入III期臨床。本文參考文獻(xiàn)(78)，用水合肼與硒在堿性條件下文獻(xiàn)3.0用N-苯基苯甲酰胺為原料，無水四氫反應(yīng)制得K2Sez，成本較低，反應(yīng)溫和，污染少，呋喃為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下與正丁基鋰生成C-Li鍵，2的收率可達(dá)90.1%。制備1時，控制3的滴速，加入硒粉生成雙陰離子化合物后再用CuBr2閉環(huán)于室溫進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，簡化了操作，收率92.6%。制得1。鋰化需在絕對無水無氧條件下操作，且閉改進(jìn)后的總收率68.4% (以硒粉計)，反應(yīng)式如下:C0OOH-NH。NHNH2 oH2O. K,SerN2CLSOCl,KOHSe方. ^SeCl2入由2-氨基苯甲酸(17.3g, 0.13mol)和亞硝酸鈉實(shí)驗部分(11.1g，0.16mol) 制得的重氮鹽溶液，加畢于60"CFTS-40型紅外光譜儀(美國伯樂公司，KBr壓片);反應(yīng)2h，降至室溫，用6mol/L鹽酸調(diào)至pH< 1,DPX- 400型超導(dǎo)核磁共振儀(瑞士Bruker公司，溶劑CDCb,過濾，濾餅水洗后得紅褐色固體。轉(zhuǎn)至1 mol/L內(nèi)標(biāo)TMS)。NazCO3溶液中，煮沸后濾除不溶物，再用1mol/L2,2-二硒化二苯甲酸(2)HCl調(diào)至pH< 1，過濾、濾餅水洗后干燥，得淡KOH(7.1g, 0.13mol)、 水(18ml)和85%水合黃色固體2(22.8g, 90.1%)， mp 295~296C(文肼(3.2g, 0.05mol) 于60~70°C攪勻后分批加入硒粉獻(xiàn):收率90%[7]，mp 296~297C[81)。(10g, 0.13mol)， 于70C攪拌反應(yīng)1h。室溫下加2-氯硒苯甲酰氯(3)收稿日期: 2003-05-202(6.0g, 0.02mol) 和SOCl2(30ml, 0.14mo) 加作者簡介:韓秀麗(1966)，女副教授，從事有機(jī)合成及分析檢熱回流2h,減壓蒸除多余的SOCl,殘余物用正己測工作。烷重結(jié)晶，得淺黃色固體3(6.25g, 82.0%)， mpTel: 0371-3886520E-mail: xIlhan@ zu.du.cn6中國煤化工mp 65C[81)。.TYHCNMHG●392.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmacuticals 2004. 35(7)依布硒(1)ebselen[J]. Agents Actions, 1991, 32(1-2):4-9.苯胺(3ml，0.03mol) 和乙醚(30ml)中滴加3[3] 周志彬, 夏小平,徐輝碧,等.2-苯基.苯并異硒唑酮-3及其行生物的合成和抗腫瘤活性的初步研究[].高等學(xué)?；?3.0g，0.01mol) 的乙醚(40ml)溶液，控制滴速使學(xué)學(xué)報, 1993, 14(2): 20-222.2溫度不超過室溫。加畢攪拌3h，減壓蒸除溶劑，剩Engman L, Hallberg A. Expedient synthesis of cebselen and余物用快速柱色譜分離[硅膠G，流動相為乙酸乙related compounds[J]. J Org Chem, 1989, 54(12): 2964-2966.酯-氯仿(1 :2)].蒸除溶劑后得淡黃色固體1[5] Bird ML, Challenger F. Potassium alkaneselenonates and(3.0g，92.6%)， mp 179~180°C (文獻(xiàn)[7]: 86%，other alkykl drivaives of senum[J].J Chem Soc, 1942, 570-mp179~ 180C)。IR (KBr)v(ciml): 1597(C=O)。572.'HNMR (CDCl)δ: 8.15~8.13(m, 1H), 7.70~7.646] Klayman DL, Griffin Ts. Reaction of selenium with sodium(m, 4H), 7.51~7.44 (m, 3H), 7.32~7.28 (m,1H)。borohydride in protic solvents. A facile method for the intro-duction of selenium into organic molecules[]. J Am ChemSoc, 1973, 95(1): 197-199.參考文獻(xiàn):[7] Kamigata N, lizuka H, Izuoka A, et al. Photochemical reac-[1] Marcel R, Eugen E, Johannes W. 2-Pheny1-1,2-benziso-tion of 2-ary-1,2-benzisoselenazol-3(2ZH) -ones[]. Bull Chemselenazol-3 (2H) -one containing pharmaceutical preparationsSoc Jpn, 1986, 59(7): 2179-2183.and their use[P]. DE: 3027073, 1982-02-03. (CA 1982,96:[8] Lesser R, Weiss R. Uber selenhalige aromatische verbind-187324f)ungen(VI) [J]. Ber, 1924, 57: 1077.2] Parnham MJ, Leyck s, Graf E, et al. The pharmacology ofSynthesis of EbselenHAN Xiu-Li', LI Hong-Ping , MA Xiao-Jian' , CHEN Jun-Ying'(1. College of Chemical Engineering,. Zhengzhou Universirt, Zhengzhou 450002;2. Environment Monitoring Station of Sanmenxia, Sanmenxia 472000)ABSTRACT: Ebselen was synthesized from selenium, hydrazine hydrate and anthranilic acid in one pot to give2.2-bisselanyldibenzoic acid fllowed by chlorination and then ring-closing reaction with aniline in an overall yield 68.4%.Key Words: ebselen; anti-inflammation; synthesis肖特引領(lǐng)醫(yī)藥包裝業(yè)革命性發(fā)展Schott TopPac@_制藥業(yè)創(chuàng)新的解決方案全世界制藥業(yè)公認(rèn)的注射用藥物包裝材料的領(lǐng)導(dǎo)者一Schot forma vitrum最新研發(fā)的Schot TopPaco,是結(jié)合了該公司的設(shè)計力量和生產(chǎn)技術(shù)以及TopPace環(huán)烯烴共聚物(COC)的材料優(yōu)勢，使用高新聚合物的產(chǎn)品，將給制藥包裝業(yè)帶來革命性的發(fā)展。Schott “Topas” 的注射器和西林瓶系列，是對Schott forma vitrum產(chǎn)品系列和現(xiàn)有的高質(zhì)量玻璃容器- 個很好的補(bǔ)充。其市場投放意味著公司正從單純的醫(yī)藥容器生產(chǎn)商進(jìn)-步過渡到向制藥行業(yè)提供創(chuàng)新解決方案的供應(yīng)商.。Schott forma vitrum 隸屬于肖特集團(tuán)，是全球注射藥物包裝材料的主要供應(yīng)商之一。集團(tuán)擁有190000名員工，全球銷售額達(dá)20億歐元。肖特集團(tuán)的醫(yī)藥包裝產(chǎn)品f 1997年正式進(jìn)入中國市場。目前，Schott forma vitrum制造的西林瓶和安瓿瓶產(chǎn)品在國內(nèi)已占據(jù)了進(jìn)口同類產(chǎn)品的60%。肖特集團(tuán)已有計劃將包括Schor TopPace在內(nèi)的諸多新產(chǎn)品盡快介紹到中國市場。新聞查詢:肖特(上海)精密材料和設(shè)備國際貿(mào)易有限公司電話: 021-63913311 X 105; 電子郵件: irene .gao@ scot.com中國煤化工YHCNMHG