第23卷第6期沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.23No.62006年6月Journal of Shenyang Pharmaceutical UniversityJun. 2006 p.407文章編號(hào): 1006 2858( 2006 )06 -0407- 06聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯應(yīng)用進(jìn)展于永新1,俞紅凱2,王中彥?( 1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院遼寧沈陽(yáng)110032 ; 2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院遼寧沈陽(yáng)110016 )摘要:目的對(duì)聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯TPGS )的理化性質(zhì)、在藥物制劑與臨床治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。方法依據(jù)近期國(guó)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)與專利對(duì)TPGS的研究應(yīng)用及理化性質(zhì)與安全性進(jìn)行分類、歸納和整理。結(jié)果TPGS在制劑研究中可作為增溶劑、吸收促進(jìn)劑、乳化劑、增塑劑以及脂溶性藥物傳遞系統(tǒng)的載體在臨床上可治療維生素E缺乏癥改善維生素E缺乏患者體內(nèi)維生素E水平。結(jié)論TPGS作為一種安全有效的藥用輔料與維生素E補(bǔ)充劑在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊將會(huì)得到廣泛應(yīng)用。關(guān)鍵詞:聚乙二醇1000 維生素E琥珀酸酯;藥用輔料;維生素E中圖分類號(hào):R 94文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯( Da-ooo-子性表面活性劑1。當(dāng)其與難溶性藥物形成膠pherol polyethylene glycol 1000 succinate ,TPGS ,Vita-束或乳劑時(shí)將顯著增加藥物在胃腸中的吸收從min E TPGS ,Tocophersolan )是維生素E的水溶性而提高生物利用度。與其他表面活性劑相比,衍生物,由維生素E琥珀酸酯( VES )的羧基與聚TPGS具有生育酚酯的結(jié)構(gòu),從而有-定的抗氧乙二醇PEG)1000酯化而成相對(duì)分子質(zhì)量約為化性，這有助于增加制劑的穩(wěn)定性2。有報(bào)道,1 513 ,已載入《美國(guó)藥典》。TPGS最早由美國(guó)TPGS對(duì)P糖蛋白有抑制作用轉(zhuǎn)運(yùn)受P-糖蛋白Eastman公司生產(chǎn)并上市,在國(guó)外現(xiàn)已廣泛應(yīng)用阻滯的藥物如阿霉素、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、秋水仙堿于制劑研究中作為增溶劑、吸收促進(jìn)劑、乳化劑、等與TPGS合用后都明顯增加了在胃腸道內(nèi)的增塑劑以及水難溶性和脂溶性藥物傳遞系統(tǒng)的載吸收提高了生物利用度3。體如固體分散體、眼部給藥的載體、鼻腔內(nèi)給藥的載體等。2 TPGS的安全性毒理學(xué)研究表明,TPGS 作為維生素E營(yíng)養(yǎng)1 TPGS 的理化性質(zhì)補(bǔ)充劑或作為藥用輔料應(yīng)用時(shí)是很安全的。.TPGS為淡黃色的蠟狀固體近乎無(wú)味能溶Eastman公司的研究人員發(fā)現(xiàn),成年大鼠口服于水,也能溶于乙醇等大多數(shù)極性有機(jī)溶劑。室TPGS.維生素E琥珀酸酯和聚乙二醇1000的溫下在水中溶解度的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%，若超過(guò)此LDso值均超過(guò)7g kg~'。飼料中TPGS含量質(zhì)量濃度將形成高黏度的液晶相。隨著在水中濃度分?jǐn)?shù)為0.002%、0.2%、2.0%時(shí),喂飼雄性和雌的增加液晶相的結(jié)構(gòu)逐漸變化從各向同性的球性大鼠90d結(jié)果顯示,TPGS對(duì)受試動(dòng)物的體質(zhì)狀膠束到圓筒狀膠束、正反六角形膠束、反球狀膠量、器官質(zhì)量、血液學(xué)、血清化學(xué)、食物消耗量、顯束,最后成薄層片狀液晶態(tài)。TPGS熔點(diǎn)約微形態(tài)學(xué)以及生長(zhǎng)率均無(wú)不良影響。按上述方法39 C，且有較高的降解溫度在200C下穩(wěn)定在喂飼175d后，受試組的生育指數(shù)與對(duì)照組相比空氣中穩(wěn)定,但遇堿不穩(wěn)定。室溫時(shí)臨界膠束濃無(wú)明顯差異并且新生大鼠均正常。對(duì)母子兩代度的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為0.02% ,親水親油平衡值大I中國(guó)煤化工查結(jié)果顯示沒(méi)有因.(HLB)約為13~ 17。 由于TPGS的兩親性質(zhì)及YHCNMH改變。在幼鼠胚胎器官良好的水溶性，對(duì)親脂性物質(zhì)而言是很好的非離組織形成期間對(duì)母鼠喂飼TPGS,生下來(lái)的幼鼠收稿日期2005 07-05作者簡(jiǎn)介:于永新( 1970- ) ,男(漢族)遼寧沈陽(yáng)人主管藥師主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作Tel. 024- 62043627 E mailSpugr冉窮數(shù)據(jù)hoo. como .408沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)第23卷體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)由TPGS產(chǎn)生的畸變4。提高呋噻米的水溶解度和溶解速率。通過(guò)溶劑法(以甲醇作為溶劑)制備呋噻米- TPGS( 質(zhì)量比為3 TPGS在藥物制劑中的應(yīng)用1:2的固體分散體。在低溫下將呋噻米與TPGS3.1作為增溶劑以上述比例過(guò)( 150土6.6 );xm篩小心混合均勻,安普那韋是新型的HIV蛋白酶抑制劑其膠則得物理混合物。在呋噻米TPGS( 質(zhì)量比為1:囊及普通片的生物利用度極低,血中濃度難以檢2)的固體分散體中，呋噻米的水溶解度顯著增加測(cè)到。而給Beagle狗口服( 25 mg kg-1 )含質(zhì)量且溶解速率顯著加快。其物理混合物比純呋噻米分?jǐn)?shù)20%TPGS的安普那韋軟膠囊絕對(duì)生物利溶解度增加,可 能由于TPGS快速溶解后成了呋用度能達(dá)( 69+8 )% ,當(dāng)膠囊中所含TPGS的質(zhì)量噻米疏水部分的乳化劑。分別測(cè)24 h后的平衡分?jǐn)?shù)為50%時(shí),絕對(duì)生物利用度為( 80士16 )%。溶解度:物理混合物為133.6 mg L-1 ,固體分散Yu等5]考察了聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯體為345.8mg L-1 ,約是純呋噻米溶解度對(duì)安普那韋溶解度的影響以及加入TPGS對(duì)安普(18.25mg L-1的18.95倍。X-射線衍射研究那韋通過(guò)Caco- 2細(xì)胞單分子層定向轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。表明呋噻米在固體分散體中并非晶體而是無(wú)定37C時(shí)安普那韋在pH7的緩沖液中溶解度為型狀態(tài),但純呋噻米以及物理混合物中的呋噻米(0.036+0.007)g L~1 ,當(dāng)加入的TPGS質(zhì)量濃均為晶體。紅外光譜分析表明,固體分散體在度達(dá)到0.2gL'(CMC)時(shí)安普那韋的溶解度3500~3200cm-1并沒(méi)有出現(xiàn)呋噻米中芳香亞開(kāi)始增加。當(dāng)TPGS質(zhì)量濃度為20g L-'時(shí)通胺基和磺酰胺基的伸展峰,而物理混合物卻有此過(guò)TPGS的膠束增溶作用,藥物質(zhì)量濃度已達(dá)峰。這表明固體分散體制備中,可 能導(dǎo)致了呋噻0.72g L-1是未加TPGS時(shí)的20倍。安普那韋米與TPGS官能團(tuán)的連接。同時(shí)差熱分析也表在Caco-2細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)從基底側(cè)到頂側(cè)方向(即明固體分散體中呋噻米的物理化學(xué)性質(zhì)確實(shí)發(fā)排泄方向)超過(guò)從頂側(cè)到基底側(cè)方向(即吸收方生了改變。向)隨著TPGS濃度的增大,吸收方向的滲透增脂溶性藥物分散在TPGS固體共沉淀物中,加排泄方向的滲透減少?？梢?jiàn),TPGS抑制了外更易被胃腸道吸收,從而提高了藥物的生物利用排流量從而增加了安普那韋的滲透性。目 前美國(guó)度。地塞比諾、輔酶Q10、兩性霉素B.依托泊苷已有將TPGS作為輔料的安普那韋產(chǎn)品上市,如等藥物用熔融法分散到TPGS PVP中再加入適Ageneras( tm )口服液和膠囊。也有研究報(bào)道,量的微粉硅膠等助流劑最后通過(guò)冷凍干燥或噴TPGS的膠束增溶作用增加了雌二醇的溶解度和霧干燥制得固體共沉淀物。制得的共沉淀物呈粉經(jīng)皮滲透量[6。末狀流動(dòng)性良好在模擬胃液中體外釋放迅速,Ismailos 等7]研究了不同溫度條件下,TPGS10~20min能達(dá)65%~90%。以等劑量的地塞濃度從0.01 ~0.50 mmot L 1時(shí)對(duì)環(huán)孢霉素A比諾的米格列醇溶液作為對(duì)照,地塞比諾的( CyA )水中溶解度的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明,各個(gè)TPGS共沉淀物裝到硬膠囊后,分別給Sprague-溫度下加入不同濃度的TPGS后環(huán)孢霉素A溶Dawley雄性大鼠口服結(jié)果發(fā)現(xiàn)共沉淀物在大鼠解度均有顯著增加,且溫度越高增加越多。其中體內(nèi)的血藥濃度比溶液高2倍,生物利用度也有在37 C加入0.5 mmot L-'TPGS后,環(huán)孢霉素所提高9]。A的溶解度為96.4umol.L-1,是不加時(shí)地爾硫卓、環(huán)孢霉素A.硝苯地平等脂溶性藥(6.1 pumot L-1 )的16倍。經(jīng)表面張力測(cè)定和光物以TPGS為載體用熔融法制成固態(tài)溶液在胃散射測(cè)量表明,在20C和37C時(shí),使環(huán)孢霉素液中高濃度的TPGS形成了液晶結(jié)構(gòu)而增加了藥A溶解度增加的主要機(jī)制是TPGS膠束的增溶作物的溶解度.,且通過(guò)半滲透性的屏障而控制活性用,且溫度增加利于TPGS分子的聚集,從而形成中國(guó)煤化工治療窗內(nèi)降低劑量的更大的膠束。這些表明, TPGS與環(huán)孢霉素A合方Y(jié)HCNMHG環(huán)孢霉素的NeoralIM.用后增加了環(huán)孢霉素A的溶解度，從而提高了和TPGS-環(huán)孢霉素(質(zhì)量比為9:1混合物各1 g,環(huán)孢霉素A的生物利用度。分別加入5mL水,室溫放置3個(gè)月,用225倍3.2應(yīng)用于固體分散技術(shù)Olympus立體復(fù)式顯微鏡觀察。Neora1TM水溶液Shin等周rPGS應(yīng)用于固體分散技術(shù),以混濁且含大量500 pum 左右粒徑的結(jié)晶,而第6期于永新等聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯應(yīng)用進(jìn)展409TPGS-環(huán)孢霉素溶液透明也無(wú)結(jié)晶生成。這說(shuō)3.4作為乳化劑明固體溶液比市售NeoralTM更穩(wěn)定。此固體溶液抗癌藥紫杉醇由于溶解度低使其應(yīng)用受到一加填充劑等還可制成顆粒裝入膠囊亦可加Eu-定限制而由生物可降解輔料制成的納米球能實(shí)dragit等壓制成片。此外還可在TPGS藥物混合現(xiàn)紫杉醇的控釋和靶向傳遞。早期研究應(yīng)用物中加入水溶性的輔料如乳糖、甘露醇、羥丙甲Cremophor EL做乳化劑但發(fā)現(xiàn)其有較大的不良基纖維素等,以加快藥物的釋放。加疏水性的輔反應(yīng)。最近Mu等1314]應(yīng)用TPGS作為乳化劑,料如蠟類可以減慢溶出。另外還可在膠囊的通過(guò)溶劑蒸發(fā)-萃取技術(shù)制備載有紫杉醇的PL-底部加入可膨脹性的輔料其遇水后膨脹從而推GA納米球,采用HPLC法測(cè)定藥物的包封率和動(dòng)液晶基質(zhì)進(jìn)入到腸道中10]。體外釋放。從掃描電鏡觀察到納米球表面光滑,3.3作為增塑劑形狀良好沒(méi)有互相聚集或黏著。激光散射法測(cè)Repka等1]研究了TPGS作為增塑劑對(duì)熱得其粒徑從300~ 800 nm ,且粒徑分布較窄。從融擠壓法制備的親水膜性質(zhì)的影響。作者用形狀看,以TPGS和PVA作為乳化劑的2種納米R(shí)andcastle擠壓機(jī)制備了以TPGS作為添加劑和球之間沒(méi)有顯著差別。然而,同傳統(tǒng)的乳化劑不加TPGS的含羥丙基纖維素HPC和聚氧乙烯PVA相比,TPGS能夠顯著提高藥物在PLGA納(PEO)的親水膜。同時(shí)分別制備了以常用增塑劑米球中的包封率,竟可達(dá)100%。由于TPGS具PEG400、三乙基檸檬酸( TEC)乙酰三丁基檸檬有兩親性,試驗(yàn)表明不論在水相還是油相,TPGS酸ATBC)作為添加劑的HPC-PEO(質(zhì)量比為都有如此高的包封率。X- 射線光電子能譜( XPS )50:50 )膜。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與不加添加劑的相比,含檢測(cè)到,PVA乳化的納米球表面總有些多余的乳TPGS(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% )的HPC- PEO膜的玻璃化化劑分子未洗凈,服用后對(duì)身體可能會(huì)產(chǎn)生不良溫度(lg降低了約18C;加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的反應(yīng)。而TPGS乳化的納米球能被洗得相對(duì)徹.TPGS與加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的PEG400均能使底殘留極少以至XPS檢測(cè)不到。HPLC法檢測(cè)膜玻璃化溫度降低約11 C這比加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為表明用TPGS作為乳化劑在水相制得的納米球,3%的TEC或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的ATBC降低顯著體外釋放紫杉醇非常緩慢,1 個(gè)月僅釋放11%而( P<0.05)關(guān)于抗張強(qiáng)度方面含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為PVA作乳化劑的納米球卻釋放22%。上述研究3%的TPGS的膜比加TEC、ATBC或不加TPGS表明,TPGS是很理想的乳化劑安全、有效其應(yīng).的膜顯著降低。另外,含 質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%TPGS的膜用將會(huì)更廣泛。與不加TPGS的相比,伸張百分?jǐn)?shù)( E% )增加了Lambert等15]將TPGS作為乳化劑制備了近3倍( P<0.05 ),這可能由于TPGS減少了聚紫杉醇等脂溶性藥物的靜脈注射用乳劑制得乳合物分子間的相互作用,從而使聚合物鏈更易移劑粒徑一般都在20~100nm內(nèi)化學(xué)穩(wěn)定性良動(dòng)為聚合物分子提供了更大的自由移動(dòng)空間，從好。同時(shí),Lambert等還對(duì)乳劑的體外釋放、生物而使膜更有伸展性與彈性。最后作者又進(jìn)行了凝相容性及藥效學(xué)等進(jìn)行了評(píng)價(jià)制備并考察了紫膠色譜試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TPGS具有減少混合聚合物的杉醇的自乳化制劑與凍干乳劑。另外有研究稱降解和鏈分裂作用，這樣有助于PEO的熱穩(wěn)定。環(huán)孢霉素A以TPGS為主要乳化劑,與乙醇、另外試驗(yàn)表明隨著TPGS加入量的增多桶壓、PEG 400、聚氧乙烯蓖麻油等混合均勻后灌入膠驅(qū)動(dòng)電流以及轉(zhuǎn)距都有顯著地降低,有利于HPC-囊與市售的SandimmunTIM-同給狗口服，進(jìn)行PEO膜的壓制。不加TPGS時(shí),由于聚合物的高隨機(jī)交叉試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者生物等效16]。黏度和過(guò)大的轉(zhuǎn)距在180 C不能壓制出膜如加3.5作為吸收促進(jìn)劑入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的TPGS就可解決此問(wèn)題。這Argao等17]以患嚴(yán)重慢性膽汁郁積病的8個(gè)些性質(zhì)必定會(huì)使TPGS在創(chuàng)傷治療和經(jīng)皮跨膜藥中國(guó)煤化工維生素D體內(nèi)吸收的物傳遞中得到更多的應(yīng)用。影CNMHE素D;10001U kg-1Repka等12]考察了TPGS等增塑劑對(duì)HPC(最大劑量為50000 IU)若干天后服用混有等劑膜在體內(nèi)的生物黏著性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),加入量TPGS25 IU kg~1 )的維生素D。在一定時(shí)間質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的TPGS的膜黏著力( FA )此加入點(diǎn)取樣測(cè)定維生素D3血漿濃度并計(jì)算藥-時(shí)曲線質(zhì)量分?jǐn)?shù)為序勢(shì)柄PEG 3350的控釋膜高出2倍。下面積( AUC)結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用混有TPGS的維生410沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)第23卷素后所有兒童對(duì)維生素D3的吸收均有所增強(qiáng)維了TPGS對(duì)環(huán)孢霉素A的口服藥物動(dòng)力學(xué)的影生素D,血漿濃度平均增長(zhǎng)( 13.5+1.8)nmot L-1，響。 10 個(gè)健康受試者隨機(jī)口服環(huán)孢霉素AAUC為( 403.0+83.1 )nmol h L-1 而僅服維生(10mgkg-1),1周后與TPGS協(xié)同給藥素D3并無(wú)增長(zhǎng)( P<0.001)對(duì)服用維生素D;- (2.6IU kg')b觀察到協(xié)同TPGS給藥后與TPGS混合物后的患者至少跟蹤3個(gè)月。給藥前維正常給藥相比AUC由(3908+2601)ug h L-1生素D血漿濃度較低的兒童( <37.5nmol L1),增加到6 296+5 102)g h L'。而表觀口服清在1個(gè)月內(nèi)變?yōu)檎? 37.5~ 146 nmot L 1 );原先除率則從(0.24+0.14)L: h-L kg~ 1降低到0.15士血藥濃度正常的依然正常。0.08)L: h-l kg-1 表觀口服分配容積從( 1.57土鹽酸萬(wàn)古霉素(VCM)是水溶性的糖肽類抗0.95)L: kg|降低到( 1.07 +0.73)L: kg-'。服用生素藥物在胃腸道吸收差。Prasad 等18將鹽酸TPGS時(shí)表觀口服清除率( 38% )和表觀口服分配萬(wàn)古霉素同聚乙二醇8辛酸癸酸甘油酯( labra-容積( 30% )比未服TPGS相對(duì)降低?？傊?與sol)與TPGS混合以提高萬(wàn)古霉素口服吸收。TPGS協(xié)同給藥增加了環(huán)孢霉素A的吸收提高在大鼠回腸中給以20 mg kg-'的鹽酸萬(wàn)古霉素.了生物利用度。研究報(bào)道,TPGS與環(huán)孢霉素A溶液結(jié)果血漿中未能檢出鹽酸萬(wàn)古霉素。含質(zhì)合用在大鼠或狗等動(dòng)物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)同樣量分?jǐn)?shù)為50%的labrasol 的鹽酸萬(wàn)古霉素溶液,有類似的結(jié)論[22。所以兩者經(jīng)常協(xié)同給藥,用于ρmx為(5.86+0.97 )g L-1 ,AUCo_ 61為( 16.06膽汁郁積的患者或肝移植的患者的治療231。士1.78)g h L-1 在.上述溶液中再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)3.6 其他為12.5%的TPGS使ρma>和AUC-6n分別增加氧化纖維素有良好的止血特性,可用于局部了2.2倍和2.4倍。此研究結(jié)果表明鹽酸萬(wàn)古止血在體內(nèi)糖酶作用下可生物降解。但其不溶霉素溶液中若同時(shí)含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的labra-于水應(yīng)用時(shí)一般采用固態(tài)形式。研究表明,以一sol和12.5%的TPGS能很好地改善萬(wàn)古霉素的定比例混合的氧化纖維素-TPGS再略加些水所腸內(nèi)吸收。制得糊劑或凝膠能更有效地局部止血加速傷口Bittner等19]將TPGS作為表面活性劑對(duì)其愈合并能減少發(fā)炎、瘙癢及成疤等。根據(jù)不同情能否增強(qiáng)P糖蛋白和細(xì)胞色素P450底物秋水仙況氧化纖維素TPGS混合物中還可加入抗生堿的口服生物利用度進(jìn)行研究。以秋水仙堿的等素、止痛劑等藥物以及保濕劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑等滲鹽溶液作為對(duì)照,含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的TPGS添加劑24。另外還可將混合物在低溫下加入干的秋水仙堿溶液以5 mg kg- I 的劑量給大鼠服冰真空干燥制得良好的粉末或小丸這或許對(duì)難用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比服用含TPGS的處溶性藥物透皮吸收有所啟示。方系統(tǒng)滲透性顯著提高其AUC增加了2倍。結(jié)TPGS常溫下呈蠟狀固體,作為眼用制劑載果表明,TPGS適合作為改善大鼠體內(nèi)秋水仙堿體應(yīng)用時(shí)黏度較大，能延長(zhǎng)在角膜表面的滯留時(shí)系統(tǒng)滲透性的處方組成。由于秋水仙堿的高水溶間刺激性小還能顯著增加難溶性藥物在眼內(nèi)的性產(chǎn)生這些結(jié)果最可能的原因是P糖蛋白的抑溶解度25。也有報(bào)道,以TPGS為表面活性劑,制作用,以及由于表面活性劑與腸膜的相互作用將糖皮質(zhì)類固醇二丙酸氯地米松制成噴霧劑通而導(dǎo)致滲透性的增強(qiáng)。過(guò)鼻腔內(nèi)給藥治療呼吸道疾病。維生素E醋酸酯( VEA )常溫下為液態(tài),但與4 TPGS在臨床上的應(yīng)用TPGS以不同比例混合能改變維生素E醋酸酯的熔點(diǎn),使維生素E醋酸酯常溫下呈凝固態(tài)。其中TPGS在臨床上常用于治療維生素E缺乏當(dāng)維生素E醋酸酯與TPGS的質(zhì)量比為3:7時(shí)，癥。 兒童患慢性膽汁郁積疾病通常會(huì)導(dǎo)致維生素熔點(diǎn)最高為45.3 C。以馬為受試對(duì)象發(fā)現(xiàn)混YH中國(guó)煤化工尋致神經(jīng)退化。Sokol合物能增加維生素E醋酸酯的吸收提高其生物等CNMHG的兒童為對(duì)象研究了利用度20]。用TPGS治療維生素E缺乏癥的長(zhǎng)期效應(yīng)和安環(huán)孢霉素A臨床上用于腎、肝等移植的抗排全性。共有60個(gè)缺乏維生素E的患兒在美國(guó)的異性反應(yīng)和治療自身免疫性疾病,但其生物利用8個(gè)中心參與試驗(yàn)他們之前口服脂溶性維生素E度較低。包有整等21]以健康受試者為對(duì)象評(píng)價(jià)70~212 IU kg-1 d- '并沒(méi)有治愈。經(jīng)初期評(píng)價(jià)第6期于永新等聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯應(yīng)用進(jìn)展411之后開(kāi)始用TPGS25 IU kg-. d l治療。治療in the solvent evaporation/ extraction technique for期間監(jiān)控維生素E濃度、由特定的評(píng)分系統(tǒng)定量fabrication of polymeric nanospheres for controlled re-的神經(jīng)功能及生化參數(shù)。結(jié)果,所有患兒服用lease of paclitaxel ( Taxol)[ J ] J Control Release ,2002 80( 1-3):29 - 144.TPGS后,維生素E濃度恢復(fù)了正常。試驗(yàn)之前[ 2 ] Carrini R ,Poli G Dianzani M et al . Comparative eval-退化的神經(jīng)功能,經(jīng)過(guò)平均2.5年的治療后,uation of the antioxidant activity of a-tocopherol ar to-25個(gè)患者得到明顯改善,27個(gè)患者穩(wěn)定,僅有copherol polyethylene glycol 1000 succinate and a- to-2個(gè)惡化,且沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)。由此可見(jiàn),copherol succinate in isolated hepatocytes and liver mi-TPGS是兒童慢性膽汁郁積病期間治療維生素Ecrosomal suspensions [ J ] Biochem Pharmacol ,1990,缺乏的安全有效形式。而長(zhǎng)期口服TPGS并不會(huì)39( 10 ):1597- 1601.增加體內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化物和不飽和脂肪酸含量。[ 3 ] Dintaman J M ,Silverman J A. Inhibition of p glyco-protein by d-a - toopheryl polyethylene glycol 1000有學(xué)者報(bào)道,有位既患嚴(yán)重脂肪吸收障礙又succinate[ J ] Pharm Res ,1999 ,16( 10 ):1550患短腸綜合征的患者維生素E缺乏嚴(yán)重,但經(jīng)長(zhǎng)1556.期3年)口服TPGS4000IU d-1 )維生素E濃[ 4 ]Krasavage W J ,Terhaar C J. d-a- toopheryl poly ( ethy-度達(dá)到了正常水平,且使維生素E缺乏導(dǎo)致的神lene glyool ) 1000 succinate acute toxicity , subchronic經(jīng)退化得到了很好的控制27]。feding ,reproduction and teratologic studies in the ratTPGS為水溶性維生素E與脂溶性維生素E[J]J Agric Food Chem ,1977 252)273 - 278.不同通過(guò)完全不同的機(jī)制被體內(nèi)吸收。脂溶性[ 5 ] YuL ,Bridgers A PolliJ ret al. Vitamin ETPGS in-維生素E需要借助腸內(nèi)的膽酸鹽完成腸內(nèi)腔到creases absorption flux of an HIV protease inhibitor byenhancing its solubility and permeability[J ] Pharm小腸細(xì)胞的吸收而TPGS不需膽酸鹽介入就能Res ,1999 ,16( 12 ):1812- 1817.自行轉(zhuǎn)運(yùn)維生素E進(jìn)入小腸細(xì)胞。美國(guó)現(xiàn)已有[6]ShenMT,ChenSY.ChenLCretal.Influenceof.TPGS質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的水溶液)產(chǎn)品上市(如micelle solubilization by topheryl polyethylene glycolMazuriIM),作為維生素E的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑折合成succinate on solubility enhancement and percutaneous維生素E效價(jià)約為77.4 IU g'。此水溶性維生penetration of estradiol[J ]J Control Release ,2003 ,素E非常穩(wěn)定室溫放置不水解且?guī)缀鯚o(wú)味可88( 3 )355 - 368.作為人維生素E補(bǔ)充劑特別是那些對(duì)脂溶性維[ 7 ] Ismailos G ,Reppas C ,Macheras P. Enhancement ofcyclosporine A solubility by d-a-tocopheryl-polyethy-生素E吸收有障礙的人。以亞洲象和非洲象作lene glycol- 1000 succinate( TPGS)[J] Eur J Pharm為受試動(dòng)物,與服用脂溶性維生素E相比,口服Sci ,1994(1)269-271.質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的TPGS溶液后,體內(nèi)維生素E[ 8 ] Shin S C ,Jin K. Physicochemical characterization of濃度增長(zhǎng)快較低劑量的水溶性維生素E就能達(dá)solid disperdion of furosemide with TPGS[ J ] Inter J到較高的血藥濃度28]。Pharm 2003 251( 1 - 2)79- 84.[ 9 ] Amselem s. Solid coprecipitates for enhanced bioavail-.5展望ability of lipophilic substances [ P ] US :5891469 ,1999 - 04- 06國(guó)內(nèi)關(guān)于TPGS的研究極少,國(guó)外TPGS作為藥用輔料已有產(chǎn)品成功上市,如GEN-[ 10] Myers G. Drug delivery systems utilizing liquid crystalstructures[P ] US 5891845 ,1999 -04 - 06.ERASETY安普那韋)口服液和膠囊。TPGS 可作[ 11 ] Repka M A ,McGinityJ W. Infuence of vitamin為較多難溶性藥物的增溶劑及吸收促進(jìn)劑，從而TPGS on the properties of hydroholic films produced提高藥物的生物利用度。TPGS 在體內(nèi)可生物降by hot-melt extrusion[J ] Int J Pharm ,2000 ,202解比一般的非離子表面活性劑更安全。另外,(1-2)63 - 70.TPGS作為水溶性維生素E更有利人體對(duì)維生[ 12 1 Repka M A ,McGinity I W . Bioadhesive properties of中國(guó)煤化工cal films produed by hot-素E的攝取?？傊S著研究的不斷深入,TPGS在藥學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂懈鼜V闊的發(fā)展前景將會(huì)得到廣YHC N M H Grol Release ,2001 ,70( 3 ):341 - 351.泛應(yīng)用。. [ 13] Mu L ,Feng s s. Vitamin E TPGS used as emulsifier in參考文獻(xiàn):the solvent evaporation/ extraction technique for fabri-cation of polymeric nanospheres for controlled release. [1 ]Mu萬(wàn)蟲費(fèi)揭.Vitamin E TPGS used as emulsifierof paclitaxel( Taxol)[ J]J Control Release ,2002 80412沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)第23卷( 1-3):129 - 144.healthy volunteers[ J] Clin Pharmacol Ther ,1996 59. [ 14] Mu L ,Feng S S. PLGA/ TPGS nanoparticles for con-(3)297 - 303.trolled release of paclitaxel effect of the emulsifier and[22] Wacher V J ,Wong S ,Wong H T. Peppermint oil en-drug loading ratio[ J ] Pharm Res ,2003 ,20( 11 ):hances cyclosporine oral bioavailability in rats compari -1864 - 1872.son with D-a-tocopheryl poly ( ethylene glycol 1000 )[ 15 ] Lambert K J Constantinides P P Quay S C. Emulsionsuccinate( TPGS ) and ketoonazole[ J]J Pharm Sci ,vehicle for poorly soluble drugs[ P ] US :6458373 ,2002 91( 1 )77-902002- 10-01.[23 ] Sokol R J Johnson K E ,Karrer F M ,et al. Improve-[ 16 ] Fischer W ,Klokkers K. Phamaceutical preparation withment of cyclosporine aborption in children after livercyclosporin A[ P] US 6696413 2004 -02 -24.transplantation by means of water-soluble vitamin[ J ][17] Argao E A ,HeubiJ E ,Hollis B W ,et al. da-toco-Lancer ,1991 338 212 - 215.pherol polyethylene glycol- 1000 sucinate enhances the[24 ] Wu S Hopkins W K. Oxidized cellulose and vitamin Eabsorption of vitamin D in chronic cholestatic liver dis-blend for topical hemostatic applications [ P ] US:ease of infancy and childhood[ J ] Pediatr Res ,1992 ,5696101 ,1997- 12- 09.31(2 ):146 - 150. .[25 ] Maniar M L. Use of vitamin E toopheryl derivatives[18] Prasad Y V ,Puthli S P ,Eaimtrakarm S,et al. En-in ophthalmic compositions[ P ] US 5886030 ,1999hanced intestinal absorption of vancomycin with labra-03 - 23.sol and d-a-tocopherol PEG 1000 succinate in rats[ 26 ] Sokol R J Conner C ,Smith DJ et al . Multicenter trial[J] IntJ Pharm 2003 250( 1 ):181- 190.of d-a- toopheryl polyethylene glycol 1000 succinate[ 19] Bittner B ,Guenzi A ,Fullhardt P ,et al. Improvementfor treatment of vitamin E deficiency in children withof the bioavailability of colchicine in rats by co admin-chronic cholestasis [ J ] Gastroenterology ,1993 , 104istration of D-a- toopherol polyethylene glycol 1000(6):1727- 1735.succinate and a polyethoxylated derivative of 12-hy-[27 ] Traber M G Schiano T D Steephen A C et al . Effica-droxy-stearic acid[ J ] Arzeimitelforschung 2002 52cy of water-soluble vitamin E in the treatment of vita-(9)684 - 688.min E malabsorption in short-bowel syndrome[ J] Am[20] Grene C J ,Wu S ,Papas A M. Nutritional supplementsJ Clin Nutr ,1994 59 6 ):1270- 1274.containing vitamin E[P]US 5179122 ,1993-01-12[ 28] HobbsH K ,Huffaker J E ,Taggart E M ret al. Water[21 ] Chang T ,Benet L Z Hebert M F. The effet of water-dispersible vitamin E composition[ P ] US :5234695 ,soluble vitamin E on cyclosporine pharmacokinetics in1993- 08 - 10.Advancement in application of D-a -tocopherolpolyethylene glycol 1000 succinateYU Yong-xin' , YU Hong-kai? , WANG Zhong -yan2( 1. The Fouth Affiliated Hospital ,China Medical University , Shenyang110032 , China ; 2. Schoolof Pharmacy ,Shenyang Pharmaceutical University , Shenyang 110016 , China )Abstract : Objective To review the application of D-a-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate TPGS )in pharmaceutical preparation and clinical treatment. Methods Based on the recently published papers andpatents ,the research work on the application of TPGS wi中國(guó)煤化工ed. Results TPGS hadbeen extensively applied as a pharmaceutical excipient suchYHC N M H Grption enhancer emul-sifier plasticizer and vehicle for controlled drug delivery application iand it also could treat vitamin E defi-ciency or vitamin E malabsorption in clinic. Conclusions TPGS is safe and effective as pharmaceutical excipi-ent and vitamin E supplement. It has a very good prospect in the field of pharmaceutics.Key word萬(wàn)準(zhǔn)數(shù)據(jù)>copherol polyethylene glycol 1000 succinatd TPGS ); excipient ; vitamin E