632中國(guó)抗生素雜志2002年10月第27卷第10期綜述文章編號(hào):10018689(2002)0063209微生物生物活性物質(zhì)的研究進(jìn)展Research progress in bioactive microbial products程元榮鄭衛(wèi)Cheng Yuan rong and Zheng We(福建省黴生物研究所,福州350007)(Fujian Institute of Microbiology, Fuzhou 350007)摘要:微生物生物活性物質(zhì)包括抗生素和非抗牛素牛物活性物質(zhì)。每年發(fā)現(xiàn)近百個(gè)新微生物活性物其中新的非抗生素生物活性物質(zhì)逐年增多并在數(shù)量上超過(guò)抗生素。雖然放線菌仍是主要產(chǎn)生菌但近年來(lái)真菌產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)報(bào)道逐年增多。據(jù)已報(bào)道的資料作者認(rèn)為:小單孢菌稀有放線菌和多粘菌是尋找新微生物生物活性物質(zhì)的重要菌源。海洋微生物產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的多樣性以及化學(xué)物質(zhì)的獨(dú)特性吸引人們涉足海洋微生物索取新藥物。盡管從海洋微生物篩選獲得新藥的機(jī)率高但是關(guān)鍵要解決海洋微生物的分離方法和培養(yǎng)方法。除研發(fā)全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新生物活性物質(zhì)外,應(yīng)對(duì)以往研究過(guò)被暫時(shí)舍棄或未深入研究的“老抗生素”重新評(píng)價(jià)并開(kāi)發(fā)為新的微生物活性物質(zhì)關(guān)鍵詞:微生物;生物活性物質(zhì);研究進(jìn)展中圖分類(lèi)號(hào):R915文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A自1929年 Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素,l940年waks-延伸到非抗生素的生物活性物質(zhì),明確地形成了“微生man發(fā)現(xiàn)鏈霉素以來(lái),微生物產(chǎn)生的抗生素在控制感物藥物”這個(gè)專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)染防御疾病保障人類(lèi)健康方面發(fā)揮著難以估量的作1微生物新生物活性物質(zhì)的研究概況用并創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。自20世紀(jì)60年代新藥研究開(kāi)發(fā)雖然很難,但每年都有近百種新Umezawa研究微生物產(chǎn)生的酶抑制劑以來(lái),由微生物生物活性產(chǎn)物的出現(xiàn)。從J. Antibiotics雜志近五年統(tǒng)產(chǎn)生的非抗生素的生物活性物質(zhì)研究領(lǐng)域逐步拓寬,計(jì)數(shù)據(jù)看,每年平均發(fā)表文章247篇涉及微生物新活在控制人類(lèi)非感染性疾病方面發(fā)揮很大的作用。為性產(chǎn)物研究近百篇(表1)2-6。每年發(fā)表文章最多的此,1970年J. Antibiotics加上附標(biāo)“ An international國(guó)家是日本(120篇),依次是美國(guó)(24篇),德國(guó)(17Journal Devoted to Research On Bioactive Microbial-篇)、韓國(guó)(10篇)、英國(guó)(7篇),中國(guó)每年2篇(表Product"1l微生物產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物從抗生素2)2-6。近年來(lái)日本每年約研發(fā)20多種抗細(xì)菌抗生衰1近5~6年 J. Antibiotics發(fā)表的新微生物活性物質(zhì)年論文數(shù)目和年論文總數(shù)題目?jī)?nèi)容新微生物活性物質(zhì)論文數(shù)目年論文總數(shù)1995.8.l-1996.7,3l新抗生素和其他微生物產(chǎn)物的描述;微生10[K12,s3]294[R48,%61物學(xué),分離和性質(zhì)19%6.8.1-1997.7.31新抗生素和其他微生物產(chǎn)物的描述:微生110LR12,S3」242[R42,Sl」1997.8.1-1998.7.31新藥物部分:發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生分離和性質(zhì)96R6294[R48,S6]1998.8.l~1999.7.31新藥物部分:發(fā)現(xiàn),產(chǎn)生,分離和性質(zhì)87R16218[R45新藥物部分:發(fā)現(xiàn),產(chǎn)生,分離和性質(zhì)44R29,Sl2000,8,1-2001,7.31新藥物部分:發(fā)現(xiàn):產(chǎn)生,分離和性質(zhì)R:退回;S:懸而未決;W;撒回收稿日期:20020520中國(guó)煤化工作者簡(jiǎn)介:程元榮,男,生于1938年研究員博士生導(dǎo)師。本文為第九次全國(guó)HCNMHG微生物生物活性物質(zhì)的研究進(jìn)展程元榮等633表2匠5~6年 J. Antibiotics來(lái)自不同國(guó)家的論文稿件數(shù)遞交的論文稿件數(shù)國(guó)家遞交的論文稿件數(shù)1995.8-1996.7日本66[R21,S2]l998.8-19997134[RI33R2,S9[K6]9[R2gIRI7R52R],IR](臺(tái)灣19968-1997.7日本3R91999.8-2000.7日本135R0]40R8S1]24[R4德國(guó)26R2.w英國(guó)韓國(guó)4[R21997.8-1998,7日本22[R9S1]2000.8-2001.7日本美國(guó)39R88RSI德國(guó)33[R1320[Rl韓國(guó)2.1RI(臺(tái)灣R:退回:S:懸而末決;W:微回。素、15種抗真茵抗生素、20多種抗腫瘤抗生素、60種非抗生素生物活性物質(zhì)和5種微生物農(nóng)藥。 Mevalotin和FK506研發(fā)成功推動(dòng)了抑制劑領(lǐng)域的研發(fā)速度當(dāng)前對(duì)心血管疾病、老年癡呆癥等新微生物藥物的投MeNH入也不斷增加7整體看,新抗生素的報(bào)道雖然層出不窮,但是非抗圖1 Calicheamicin y1生素的生物活性物質(zhì)數(shù)量增多已超過(guò)抗生素且研究領(lǐng)域正在不斷拓寬?，F(xiàn)在,已有40多種酶抑制劑成為臨構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特,已掀起研究 Calicheamicin類(lèi)床藥物。從新藥的微生物來(lái)源看,放線菌仍然是主要抗腫瘤藥物的熱潮0。產(chǎn)生菌但是近年來(lái)由真菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物的報(bào)碳黑小單孢菌M. carbonacea產(chǎn)生強(qiáng)效的抗耐甲道逐年增多。氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的寡糖類(lèi)抗生素2小單孢菌稀有放線菌等是新生物活性物質(zhì)的重要 ziracin(圖2)。它對(duì)甲氧西林和萬(wàn)古霉素耐藥菌作用來(lái)源很強(qiáng)。對(duì)甲氧西林敏感和耐藥的肺炎鏈球菌的MIC21小單孢菌能產(chǎn)生獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性物質(zhì)為0.032~0.125g/ml,對(duì)青霉素G耐藥菌的MC為我們?cè)鴪?bào)道:100多種小單孢菌產(chǎn)生100多種生0.125-8gm,對(duì)萬(wàn)古莓素敏感和耐藥菌的MC為物活性化合物;小單孢菌除能產(chǎn)生鏈霉菌產(chǎn)生的抗生0.45-2gml。ED50為25mg1kg。靜注劑量1mg素化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型,也能產(chǎn)生獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物活性kg的血濃度為10g/ml雖已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),但物質(zhì)89。近年來(lái)從小單孢菌中發(fā)現(xiàn)了引人注目的結(jié)沒(méi)有獲得FDA批準(zhǔn){1-13構(gòu)新穎的烯二炔類(lèi)抗腫瘤抗生素 calicheamicin y1(圖除產(chǎn)生抗生素外,小單孢菌還產(chǎn)生許多非抗生素1),由棘孢小單孢菌M, echinospora sp calichensis所的生物活性物質(zhì)。有幾種來(lái)自海洋小單孢菌產(chǎn)生的獨(dú)產(chǎn)生,與腫瘤細(xì)胞作用時(shí),分子中烯二炔部分起“分子特生物活性物質(zhì)已引起人們的重視(表3)。核彈頭”作用,三巰基部分起“扳機(jī)”作用寡糖部分起2.2稀有放線菌作為新生物活性物質(zhì)來(lái)源越來(lái)越受“識(shí)別”作用能選擇性地結(jié)合并切除DNA雙鏈中的到重特定片段,如TCCT、TCTC和TTTT。 Calicheamicin y中國(guó)煤化工)ATC3076產(chǎn)生的用于治療骨髓白血病已完成I期臨床由于它結(jié)抗CN MHGnin,A16686)是一種634中國(guó)抗生素雜志2002年10月第27卷第10期圖2 Ziracin(Sh27899)的化學(xué)結(jié)構(gòu)近年報(bào)道的小單孢菌產(chǎn)生的非抗生素生物活性物質(zhì)產(chǎn)生菌化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)生物活性M.中.NCMB40684新的細(xì)菌酪氨酰tRNA合成酶抑制劑Lymo).2. armuno-acetIc針對(duì)細(xì)靶位進(jìn)行抑制SB21938M.→.(來(lái)自海洋)細(xì)胞毒物質(zhì)B96212全縮酮26元大環(huán)內(nèi)酯抗腫潮15M.5p.(來(lái)自海洋)新的吲哚并咔唑堿對(duì)蛋白激酶C(PKC)作用強(qiáng),具有強(qiáng)的細(xì)胞毒作用的脂過(guò)氧化酶抑制劑GTRICHIOU向由基清除劑n糖酯縮肽化合物(圖3)。它對(duì)需氧菌厭氧菌均有抗行臨床前開(kāi)發(fā)研究21。鏈孢囊屬的白色鏈孢囊菌菌作用。對(duì)MRSA和紅霉素耐藥菌均有作用8-201。( Streptosporangium albidum)產(chǎn)生一類(lèi)新的抗真菌抗Bioseal italia公司把它用于局部給藥。美國(guó) Intrabi-生素 aculeximycin是含有五個(gè)糖的30元環(huán)多醇大環(huán)otics公司正在開(kāi)發(fā)軟膏和口服液。靜脈給藥正在進(jìn)內(nèi)酯(圖4),它不但抑制細(xì)菌、醇母和絲狀真菌的生長(zhǎng),而且對(duì)蚊子幼蟲(chóng)有很強(qiáng)的殺滅作用12.23。玫瑰鏈H,NO孢囊菌( Streptosporangium roseum)No.79089還產(chǎn)生非抗生素的生物活性物質(zhì)如內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑WS79089A、B和(2.25,剌激GCSF和 GM-CSF產(chǎn)生的脂肽TAN151A、B和C等(2。CONII23c細(xì)菌產(chǎn)生的 epothilonesEpothilones是由粘細(xì)菌纖維束菌( Sorangium celluocun)產(chǎn)生的新型細(xì)胞毒化合物。它是一種新的16元環(huán)多酮大環(huán)內(nèi)酯,含有一個(gè)噻唑基和環(huán)上的一個(gè)環(huán)氧結(jié)構(gòu)(圖5)。該菌產(chǎn)生A和B兩種主要組分、C~F四種次要組分以及36種極微量成分。A和B差別在12位C上的R基團(tuán)27-29。3對(duì)“老抗生素”重新進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)為新的微生物藥3.1對(duì)“老抗生素”的非抗生素作用性質(zhì)的研究CHOH抗真菌抗生素 rapamycin(RPM)歷經(jīng)25年的研AI R=O究,重新開(kāi)發(fā)為強(qiáng)效免疫抑制劑西羅莫司( sirolimus,mA0<八SRL),它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與免疫抑制劑FK506有驚人的開(kāi)發(fā)為新的基因開(kāi)關(guān);開(kāi)發(fā)為新的衍中國(guó)煤化工M( SDZ RAD,cet圖3雷莫拉寧( ramoplanin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)CNMHG老的抗真菌抗生素微生物生物活性物質(zhì)的研究進(jìn)展程元榮等635已被開(kāi)發(fā)為臨床上一種很好的器官移植抗排斥藥物成為一種新的有效抗多劑耐藥腫瘤細(xì)胞的藥物SDZPmycophenolate mofetil(MMF)3-3。另一種免疫抑SC83351制劑環(huán)孢素也是抗真菌藥物叫,其2位為纈氨酸的同3.2對(duì)“老的”、“被舍棄”的抗生素重新進(jìn)行研發(fā)為臨系物是環(huán)孢菌素D(圖7),D的1位OH基團(tuán)被氧化后床上有用的新藥近十幾年來(lái),革蘭氏陽(yáng)性病原菌耐藥性日益嚴(yán)重復(fù)雜,尤其是多元耐藥問(wèn)題。例如,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)已成為常見(jiàn)的臨床分離菌,它不僅對(duì)青霉素而且對(duì)大多數(shù)B內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗生素和喹諾酮等耐藥。90%以上的金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥,有些金黃色葡萄球菌甚至對(duì)20種以上的抗生素耐藥。此外,耐青霉素和紅霉素的肺炎鏈球菌和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌也是非常頑固的致病菌。目前控制這些致病菌引發(fā)的感染缺乏有效的藥物?；谏鲜銮闆r,許多制藥公司正在致力研究開(kāi)發(fā)對(duì)以上各種耐藥菌有效的新藥物除開(kāi)發(fā)全新結(jié)構(gòu)如作用于新靶點(diǎn)的抗菌藥物外,還對(duì)以往研究過(guò)的但被暫時(shí)舍棄或未作深入研究的“老的”藥物重新進(jìn)行研究。美國(guó) Cubist制藥公司對(duì)專(zhuān)利早已過(guò)期的、1980年報(bào)道的達(dá)托霉素( daptomycin)重新開(kāi)發(fā)為新一類(lèi)主治MRSA和ⅤRE感染有Me OH效的新藥(htpp:/ww.cubist.com)。1997年獲準(zhǔn)為4 Aculeximycin的化學(xué)結(jié)構(gòu)注射液,其商品名為 Cidecin,已成為新的環(huán)脂肽類(lèi)的第一個(gè)產(chǎn)品6。達(dá)托霉素是由玫瑰孢鏈霉菌( Streptomyces roseporus)產(chǎn)生的A21978混合物,主要分為C1C2和C3(CC和C5為小組分)。經(jīng)過(guò)猶他游動(dòng)放線OH菌(Acti- noplanes utanerisis)NRRL12052微生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)半合成而獲得3,如圖8結(jié)構(gòu)。近來(lái)報(bào)道在玫瑰孢鏈霉菌加入毒性前體藥葵酸進(jìn)行發(fā)酵生物合成產(chǎn)圖5 Epothilone的化學(xué)結(jié)構(gòu)生達(dá)托霉素381Epothilone A, R=H鏈陽(yáng)菌素( streptogramin,又名RP59500, prisonEpothilon B, R=CH3amycin, viginlarmycin)是20世紀(jì)50年代報(bào)道的由禾ThXH圖6西羅莫司(A)與FK506(B)結(jié)構(gòu)(方Y(jié)HE中國(guó)煤化工CNMHG于疔數(shù)據(jù)一中國(guó)抗生素雜志2002年10月第27卷第10期MeHOMe(Sar)kHCH-CO-N-(H-C一NCH(Mele) NMeN-co-N-cO-CH-N-CO CH(D-Ala)(AlaCH (Val)(MeLe(Mele)圖7環(huán)孢菌素D的化學(xué)結(jié)構(gòu)生鏈霉菌( Streptomyces graminofaciens)產(chǎn)生的復(fù)合臨床上用于治疔包括耐藥性金黃色葡萄球菌MRSA物,主要由A、B兩組分及其次要組分組成(圖9)。 A PRSP的感染和某些萬(wàn)古霉素耐藥菌如屎腸球菌En為不飽和大環(huán)內(nèi)酯對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌有作用B為一 aerococcus faecium(VREF)的治療,但對(duì)糞腸菌(Ente種環(huán)狀縮肽,對(duì)革蘭氏陰性桿菌有抗菌作用:A、B兩 rococus faecalis)抗菌活性弱。 Rhone- Poulene Rorer公者具有協(xié)同作用,可增強(qiáng)A的抗菌作用。法國(guó)研制的司生產(chǎn)的奎奴普丁和達(dá)福普汀混合注射劑的商品名為鏈陽(yáng)菌素類(lèi)殺菌合劑 synercid由兩種鏈陽(yáng)菌素衍生物 synercid,于199年獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)列。即奎奴普丁(qμ uinuprsin,鏈陽(yáng)菌素B衍生物)和達(dá)福3.3開(kāi)發(fā)臨床常用抗生素的新藥理活性用于治療非普汀( dalfopristin,鏈陽(yáng)菌素A衍生物)30:70(w/w)混感染性疾病合制成注射劑,協(xié)同作用于革蘭氏陽(yáng)性致病菌。對(duì)耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的新藥理活性有抗心血管病藥菌作用強(qiáng),MC9<1{gml。對(duì)革蘭氏陰性菌如淋促進(jìn)腹部術(shù)后功能恢復(fù)和治療老年人便秘等44;四病奈瑟氏球菌呈中度活性;抑制厭氧菌99%的濃度小環(huán)素類(lèi)抗生素有抑制膠原酶活性,促進(jìn)骨的形成抑制于4腮/ml。雖然它在體內(nèi)的半衰期不到1h,但它對(duì)革腫瘤間質(zhì)合成酶活性,抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管形蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有抗生素后效應(yīng)(PAE),使這種制劑的成,對(duì)腫瘤進(jìn)行輔助治療142;安莎類(lèi)抗生素能清除自劑量水平維持在8~12h。雖然該藥不經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素由基,用于抗炎癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化癥(43。P450ⅢA代謝,但它能抑制通過(guò)這條途徑的藥物如4涉足海洋向海洋微生物索取新藥環(huán)孢素等。該藥制劑與臨床上使用的氨基糖苷類(lèi)抗生海洋占地球面積60.9%,海洋水生環(huán)境獨(dú)特:高素、內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和萬(wàn)古霉素等不發(fā)生交叉耐藥,鹽低光或無(wú)光、高濕高寒、高壓以及含重金屬區(qū)等L-threo3mdGlu(L-throo半合成Factor CI RA21978 nucleusFactor tA21978圖8從A21978至H中國(guó)煤化工CNMHG微生物生物活性物質(zhì)的研究進(jìn)展程元榮等637件是獲得新的微生物藥物的關(guān)鍵。5微生物活性物質(zhì)研究展望(1)充分重視開(kāi)發(fā)新的微生物資源如小單孢菌、稀有放線菌和粘細(xì)菌等;充分重視我們剛剛涉足的海洋微生物;向海洋索取藥物的關(guān)鍵要解決海洋微生物的A鏈陽(yáng)菌素A分離和培養(yǎng)方法。(2)面對(duì)新傳染病病毒感染和逐年增加的真菌感染的挑戰(zhàn),面對(duì)急劇上升的結(jié)核菌感染和耐藥菌MRSA傳播的挑戰(zhàn),面對(duì)多劑耐藥性腫瘤以及各種代謝障CH3-CH-CH-C0-NH-CH-CO-N-CH-CO礙性疾病如心血管和老年癡呆癥等的挑戰(zhàn)進(jìn)行新藥研-CO-CHN--R(3)應(yīng)用分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)等知識(shí)設(shè)計(jì)新篩選模型,進(jìn)行高通量篩選,微量快速分離先導(dǎo)化合物。開(kāi)展組合化學(xué),進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,研究構(gòu)效關(guān)系,加強(qiáng)發(fā)揮現(xiàn)Bt陽(yáng)菌素BRICh代藥理學(xué)作用。新的微生物活性物質(zhì)仍會(huì)層出不窮。R?=CEZ=4-氧代哌可酸衰4產(chǎn)生一些陸地微生物罕見(jiàn)的化學(xué)物質(zhì)圖9鏈陽(yáng)菌素生物活性水生貝類(lèi)毒海洋特殊的生態(tài)環(huán)境,我們有理由涉足海洋,向海洋索取微生物新藥物。菱形藻(1)已報(bào)道的海洋微生物活性物質(zhì)100多種,80%Bacillarulids I andⅡ(類(lèi)二!烷酸)是20世紀(jì)90年代發(fā)表的,具有化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性多樣化的特點(diǎn)4-0。2. Phoma sp血小板活性(2)海洋微生物藥物產(chǎn)生菌與陸地的相反,放線菌莖點(diǎn)霉不再是微生物藥物的主要來(lái)源,取而代之是真菌,依次是細(xì)菌放線菌和藻類(lèi);海洋微生物產(chǎn)生的生物堿很多如哌嗪二酮、含糖生物堿、異香豆素、萜烯、倍半萜Phomactin A(橋聯(lián)四環(huán))類(lèi)等20多種47-51。3. Streptomyces(3)海洋微生物產(chǎn)生一些陸地微生物罕見(jiàn)的化學(xué)hygroscopicusOCH吸水鏈霹菌物質(zhì)如類(lèi)二十烷酸、橋聯(lián)四環(huán)、三元環(huán)內(nèi)酰胺、三聚酯及五溴聯(lián)吡咯,它們的生物活性呈現(xiàn)了多樣性(表4)144.49.51.53(4)產(chǎn)生了一些引人注目的化合物,這些化合物有Halichomycin(三元環(huán)內(nèi)酰胺)抑制 MRSA.VRE和PRA的作用有抗細(xì)有絲分4x1裂的作用,作用機(jī)理與 taxol相似;有抗病毒作用;有刺激神經(jīng)生長(zhǎng)作用;以及植物生長(zhǎng)刺激素的作用。這些Exophilin A(三聚酯)化合物分屬不同化學(xué)類(lèi)群由不同的微生物產(chǎn)生(表A抗微生物活海洋是微生物藥物的天然寶庫(kù)。海底是一個(gè)黑暗46,47,49的世界,在2000多米深的海水下沒(méi)有一絲陽(yáng)光、含約1000個(gè)大氣壓的巨大壓力。海底不完全是個(gè)寂靜的中國(guó)煤化工環(huán)境,有熱泉涌動(dòng)、噴射,富含金屬礦產(chǎn)。涉足海洋,研究海洋微生物的分離方法,摸索海洋微生物的培養(yǎng)條THCNMHG·638中國(guó)抗生素雜志2002年10月第27卷第產(chǎn)生一些引人注目的化合物產(chǎn)生菌化合物生物活性產(chǎn)生菌化合物生物活性CH-CH過(guò)氧化物陰離bacter植物生長(zhǎng)刺H激系子發(fā)生抑制A20)鏈霉菌Cyclo[ L(4-hydroxyprolinyl)-DAburatubolactem A(環(huán)內(nèi)酰胺2. Billus抑制MRSA、‖6未鑒定的革抗病毒MK-PNG-VRE和蘭氏陰性菌276A)芽孢HOOCMacrvlatin A(多烯大環(huán)內(nèi)酯)Loboatin E(十二環(huán)肽)刺激神經(jīng)生長(zhǎng)3. LyngbyaBM1698OP青菌Curacin AEpolactaene(環(huán)氧化環(huán)戊內(nèi)酰胺鏈烯烴)8. Aerobacter與豆科植物種Curacin B呷p.土壤子里分離出的抗生素(環(huán)氧乙烷噻唑烯烴)Sebanamide A半胱氨酸酶longirostrisCathestatins Ac(苯丙氨酸取代物)田青胺(4)必須對(duì)某些老的被遺棄的抗生素按現(xiàn)代的技Antibiotics"[C]. San Francisco, USA 1999-09.28術(shù)、人們的需求重新進(jìn)行評(píng)價(jià)和開(kāi)發(fā)M. The 37 editorial meeting of "The Journal of(5)有所為,有所不為。加強(qiáng)協(xié)作艱苦工作,創(chuàng)造Antibiotics"[C]. Toronto, Canada 2000-09-19有自已知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新微生物藥物,造福人類(lèi)。[6] Yagisawa M. The 34 th editorial meeting of"The Journal of謝:本文承蒙黃捷酬研究員、吳曉華助理研究員協(xié)助整理,特此[C]. Chicago, USA 2001-09.-23致謝![7]李一青姜成林.日本微生物藥物開(kāi)發(fā)動(dòng)態(tài)[J,國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2000;4:160考文獻(xiàn)[8]程元榮黃威小單孢菌產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)[J].國(guó)外醫(yī)[1] Japan Antibiotics Research Association, Tokyo, Japan [J].J藥抗生素分冊(cè),1998:;4:407Antibiot, 1970: 23: I[9]鄭衛(wèi)程元榮.微生物新藥篩選應(yīng)重視新菌源的開(kāi)發(fā)[A]2] Yagisawa M. The 34 editorial meeting of "The Joumal of第四屆中國(guó)新醫(yī)藥博土論壇論文集[C].北京:199Antibiotics"[C]. Toronto, Canada 1997-09-293 Yagisawa M.The35 editorial meeting of" The Journal of(10鄭衛(wèi)程元榮小單孢菌與微生物新藥篩選[.藥學(xué)學(xué)Antibiotics"[C]. San Diego. USA 1998-09.26[4] Yagisawa M. The 3 6 h editorial meeting of "The Journal of [11中國(guó)煤化工CNMHG微生物生物活性物質(zhì)的研究進(jìn)展程元榮等639antibiotic complex frum Micromonospora carbonaceapharmacological propertics of highly selective new endothelincoverting enzyme12] Ganguly A K. Ziracin, a novel oligosaccharide antibioticporangium roseum No. 79089 [J]. JAntibiot, 1995: 48(2):[J]. 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The estimated main pharmacokinetics parameters were as follows: Ti/(Ka)=0.44h,Ta(a)=0.92 h, Ti/(B)=5.66 h, Tmax=1.04 h, Cmax=0.35 g/ml, AUC=1.86 hug/mlKEY WORDS Ciprofloxacin; RP-HPLC with a fluorescence detection; Rats pharmacokinetics歡迎訂閱2003年《中國(guó)抗生素雜志》《國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)》《中國(guó)抗生素雜志》、《國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)》由四川抗菌素工業(yè)研究所和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所聯(lián)合主辦?！吨袊?guó)抗生素雜志》1976年創(chuàng)刊,以宜傳、報(bào)道及反映我國(guó)抗生素科研、生產(chǎn)及使用取得的成績(jī)和進(jìn)步,促進(jìn)我國(guó)抗生素事業(yè)及微生物化學(xué)學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展為辦刊宗旨,是全國(guó)惟一的抗生素(微生物藥物)學(xué)術(shù)期刊,本刊為中國(guó)自然科學(xué)核心期刊、中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊。設(shè)有綜述、論文、研究簡(jiǎn)報(bào)、專(zhuān)欄等欄目?！秶?guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)》1980年創(chuàng)刊,是一本介紹國(guó)外抗生素及具有生物活性的微生物代謝產(chǎn)物的科研、生產(chǎn)及應(yīng)用等情況,反映國(guó)外該領(lǐng)域的新進(jìn)展和成就的刊物。設(shè)有綜述、編譯、文摘等欄目?jī)煽淖x者對(duì)象為從事抗生素及其他微生物代謝產(chǎn)物研究、生產(chǎn)的科技人員技術(shù)工人、醫(yī)院、藥房工作的醫(yī)師、藥師;大專(zhuān)院?？股匚⑸镏扑幑I(yè)微生物生化工程醫(yī)療藥學(xué)專(zhuān)業(yè)師生;有關(guān)研究機(jī)構(gòu)、大專(zhuān)院校圖書(shū)館信息機(jī)構(gòu)等《中國(guó)抗生素雜志》國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行,月刊,每期定價(jià)900元,郵發(fā)代號(hào)62193;《國(guó)外抗生素分冊(cè)》國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行,雙月刊,單月出版每期8.00元郵發(fā)代號(hào)6288。歡迎在各地郵局訂閱,若有漏訂者,可直接向中國(guó)抗生素雜志社訂閱中國(guó)煤化工CNMHG