河北農(nóng)業(yè)科學,2008,12(9):168-170Journal of Hebei Agricultural Sciences責任編輯李布青藥物動力學及藥物動力學的新進展劉元元(青島康地恩藥業(yè)有限公司,山東青島266111摘要:藥物動力學在評價新藥中發(fā)揮著重要的作用。闡述了藥物動力學的概念、臨床應用及與其他領(lǐng)城的關(guān)系,展望了近年來科學技術(shù)新理論、新技術(shù)在藥物動力學研究中的應用。關(guān)鍵詞:藥物動力學;臨床應用;新進展中圖分類號:R9691文獻標識碼:A文章編號:1008-1631(2008)09-0168-03Pharmacokinetics and Its New ProgressLIU Yuan-yuan Kangdien Drug Industry Limited Company, Qingdao 266111, China)Abstract: Pharmacokinetics plays an important role in the evaluation of new drugs. This review outlines The concept, clinical application of pharmacokinetics and the relationship with other areas were elaborated. The application of new theoriesnew technology on the pharmacokinetics were prospected in recent years.Key words: Pharmacokinetics; Clinical application: New progress1藥物動力學概念及其臨床意義相互作用呈時辰變化,出現(xiàn)了時辰藥理學、時辰藥物代謝動力學、時辰治療學和時辰毒理學等。它們的研究引藥物動力學亦稱藥動學,系應用動力學原理與數(shù)學申出關(guān)于抗高血壓藥、抗缺血藥、平喘藥、激素、免疫模式,定量地描述與概括藥物通過各種途徑進入生物體調(diào)節(jié)劑和細胞毒藥物治療的新概念。有助于調(diào)整給藥時內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程的“量時”變化或·間,使之與生物節(jié)律和疾病節(jié)律相適應,達到增加療血藥濃度經(jīng)時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學。藥物動效、降低毒副作用的目的。力學是一門較年青的新興藥學與數(shù)學間的邊緣科學,是1.2基礎(chǔ)藥理學中的應用近20a來發(fā)展迅速的藥學新領(lǐng)域。藥物代謝動力學是基礎(chǔ)藥理學的重要組成部分。它藥物動力學作為用數(shù)學分析手段來處理藥物在生物的研究成果除直接應用于醫(yī)藥科學實踐外,還可以充實體內(nèi)的動態(tài)過程的科學,具有重大的理論價值,是“數(shù)基礎(chǔ)藥理學,深化人們對藥物作用的認識,導致藥理學學藥學”的重要組成部分,它的基本分析方法已經(jīng)滲透新理論和新概念的發(fā)現(xiàn)。如藥物體內(nèi)蓄積問題過去認為到生物藥劑學、臨床藥劑學、藥物治療學、臨床藥理是藥物本身屬性,通過藥物代謝動力學研究發(fā)現(xiàn)它還取學、分子藥理學、生物化學、分析化學及毒理學等多學決于給藥方案,特別是給藥間隔、時間等因素?，F(xiàn)代技科領(lǐng)域中,成為這些學科的重要基礎(chǔ),推動著這些學科術(shù)的發(fā)展使得我們可能同時檢測藥物濃度和效應(包括的蓬勃發(fā)展。毒性),將藥物代謝動力學和藥效動力學結(jié)合研究,可1.1臨床及藥物治療學中的應用以動態(tài)分析濃度、效應和時間的關(guān)系。將藥物代謝動力大多數(shù)藥物療效、毒性與血藥濃度的關(guān)系比與劑量學研究成果用于毒理學研究中,形成交叉研究領(lǐng)域一毒的關(guān)系更為密切,調(diào)節(jié)血藥濃度往往可以控制藥物療效代動力學因。或毒性。藥物代謝動力學主要研究成就之一就是根據(jù)數(shù)13藥劑學中的應用學模型預測藥物血藥濃度的變化規(guī)律,進而指導臨床給好的藥物必須有好的劑型,才能發(fā)揮好的療效。藥方案的制定或?qū)δ承┧幚憩F(xiàn)象作出準確解析。藥代動典的藥品往往只注意藥物的含量及外觀。事實上,即使力學在臨床上已形成一個重要分支—臨床藥物代謝動是含量相同的同類藥物制劑,因制造工藝不同,其吸收力學。臨床藥物代謝動力學在藥物臨床給藥方案的制定、效率與程度(統(tǒng)稱為生物利用度)不同,導致療效不治療藥物監(jiān)測和藥物相互作用研究中得到廣泛應用同。因此制劑的研究應同步研究其藥物吸收程度和速藥物作用有時受到生物節(jié)律的影響,如氟尿嘧啶體率,才能保證其質(zhì)量。制劑生物利用度研究已成為新制內(nèi)的代謝酶一二氫嘧啶脫氫酶存在晝夜變化。一些疾病劑必不可少的內(nèi)容。此外,對于在體內(nèi)停留時間短的藥如冠狀動脈梗塞、心絞痛和哮喘等在1d24h內(nèi)的發(fā)病物,通過將其制成控釋、緩釋制劑,可以達到減少給藥概率也不同。由于生物時辰節(jié)律的存在,藥物與機體的次數(shù)v凵中國煤化工代謝動力學研究成為生物收稿日期:200805-2214CNMHG基金項目:康地恩研發(fā)部資助作者簡介:劉元元(198-),男,湖北荊門人,碩士,執(zhí)業(yè)獸醫(yī)藥物的體內(nèi)過程取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)。通過對藥師,從事獸藥研發(fā)與技術(shù)服務工作。物體內(nèi)過程與化學結(jié)構(gòu)的關(guān)系研究,建立藥物代謝動力第9期劉元元:藥物動力學及藥物動力學的新進展169學、藥效學與藥物化學結(jié)構(gòu)的相關(guān)關(guān)系,有助于設計體液、大腦及腦脊液、脂肪組織、腎上腺、肝臟、肌肉、內(nèi)過程合適的、療效長的新藥。如抗生素氨芐西林在胃眼睛、心臟、卵巢、子宮等。通過采集組織外液,即收酸pH下穩(wěn)定,但吸收不好,生物利用度只有30%~集流出的透析液,以適當?shù)姆绞竭M行分析測定。微透析50%,而在苯環(huán)上引入羥基形成阿莫西林后生物利用度法的靈敏度由所采用的分析方法決定可達90%。代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其活性研究有助于發(fā)現(xiàn)新的232生物電阻抗法在藥物動力學研究中的應用用某藥物。如,抗組胺藥特非那定有很好的抗過敏作用,但些生物電參數(shù)與血藥濃度之間的相關(guān)性,以代替藥物濃高劑量易導致患者死亡,而其活性代謝產(chǎn)物菲索那定心度分析的研究,已有顯著進展。生物電阻抗法測定的原臟毒性作用明顯降低。類似地,通過氯雷他定代謝產(chǎn)物理是:機體對低電壓交流電的阻抗是組織中水溶性電解活性研究,得到了活性更強的抗組胺藥物地洛他定。通質(zhì)含量的函數(shù),生理學上已用于測量人體體液容積,也過對地西泮的代謝產(chǎn)物研究,得到系列活性代謝物,這試用于慶大霉素臨床動力學參數(shù)的測定及以此設計與調(diào)些產(chǎn)物多數(shù)已作為藥物上市。整給藥方案。生物電阻抗法是一種非侵害性生物電測量2藥物動力學的新進展方法,比較安全適用η。2.33GC-MS,LC-MS,CE-MS在藥物動力學和藥物代近年來由于科學技術(shù)迅猛發(fā)展,有許多新理論、新謝研究中的應用藥物應用于人體后,在體內(nèi)經(jīng)過一系技術(shù)在藥物動力學研究中應用,大大豐富了臨床藥學的列代謝過程,逐漸排泄。體內(nèi)藥物的含量(包括代謝物內(nèi)容。的量)相差懸殊,尤其對單劑量小的藥物,一般檢測方21群體藥物動力學法很難分離檢測到原形藥物和代謝物,加之代謝物是未群體藥物動力學這一概念是20世紀70年代由知的,無對照品,檢測難度更大。液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用Sheiner等藥物動力學專家將經(jīng)典的藥物動力學理論與技術(shù)(LCMS)可謂使藥動學、藥物代謝的研究開辟了統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學理論。群體藥物新途徑。CC-MS和LC-MS分別開始應用于20世紀60動力學將病人的個體特征與藥物動力學參數(shù)聯(lián)系起來,年代和70年代以來,兩項技術(shù)已日趨成熟,各種商品并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。化儀器已相繼面市,應用日益廣泛。CE-MS聯(lián)用,由大量的研究證實,藥物動力學參數(shù)的分布規(guī)律一般于前者的體積流速小,因此比HPLC更容易和質(zhì)譜聯(lián)符合正態(tài)分布。而將試驗人群按年齡、性別、體重、病用。專家預計,基于電噴霧質(zhì)譜在質(zhì)譜中的特殊地位和種等分類后再進行統(tǒng)計分析,會發(fā)現(xiàn)對某類患者來說標其在蛋白質(zhì)鑒定中的重要性,有可能在蛋白質(zhì)藥物及其準差顯著變小。這些按體征分類后的藥動學參數(shù)被稱為代謝物分析中得到應用網(wǎng)。次群體藥動學參數(shù)。利用次群體藥動學參數(shù)作為病人用234高效毛細管電泳技術(shù)(HPCE)在藥物動力學研究藥劑量調(diào)整的依據(jù)時,必然會提高其準確度閃。中的應用近來高效毛細管電泳技術(shù)(HPCE)的出現(xiàn)已2.2藥物動力學與藥效學結(jié)合模型引起人們的高度關(guān)注。由于該技術(shù)兼有高壓電泳的高人們在研究血藥濃度和效應的過程中發(fā)現(xiàn),血藥濃速、高分辨率及高效液相色譜的高效率等優(yōu)點,被廣泛度和效應之間并非簡單的一一對應關(guān)系,即效應峰值明應用于離子型生物大分子,如手性對映體藥物、多肽、顯滯后于血藥濃度的峰值(如地髙辛的血藥濃度峰值和蛋白質(zhì)、核酸等的分析,還可用于DNA測序。HPCE還效應峰值相差可達幾小時),若以效應對濃度作圖可得用于糖類、堿性藥物、磺胺類、多種氨基酸、多肽、蛋到一條逆時針滯后環(huán)曲線,而非一條拋物線或S型曲白質(zhì)類藥物的分離。線。該現(xiàn)象在靜注給藥時尤為明顯,提示血藥濃度的經(jīng)23.5超臨界流體色譜技術(shù)在藥物動力學中的應用超時過程和藥物效應的經(jīng)時過程不是簡單的一一對應的平臨界流體色譜(SFC),可分為開管柱 SFC(otSFC)和填行關(guān)系。根據(jù)該現(xiàn)象, Sheiner等提出血藥濃度與作用充柱SFC@ pcSC)。osFC一般采用GC型檢測器,如火部位的藥物濃度之間存在一個平衡過程,這是造成效應焰離子化檢測器(FID,電子捕獲檢測器(ECD)。CC法的變化滯后于血藥濃度的變化的主要原因之一。 Sheiner難以分析的揮發(fā)性低,熱不穩(wěn)定的物質(zhì)則可用oSFC分等在傳統(tǒng)的房室模型中引入一個效應室,作為藥動學和離出來。但oSFC法的缺點是柱的負荷能力低, pcSC藥效學的橋梁,把經(jīng)典的藥動學模型和藥效學模型有機對樣品負荷能力強,分析時間短,可使用LC型檢測器地結(jié)合起來,建立了藥動學與藥效學結(jié)合模型,簡稱如紫外或熒光檢測器。缺點是易發(fā)生柱壓過高,分析極PK-PD模型阿。性物質(zhì)時會產(chǎn)生拖尾。由于SFC法對生產(chǎn)工藝及技術(shù)的23藥物動力學方法學新進展要求中國煤化工以推廣可能尚有一個23,1微透析法在藥物動力學研究中的應用微透析法過程CNMHG部無法進行分析的物為藥物動力學的研究提供了一個有力手段。通常采用在質(zhì)才析。四此,近年來該技術(shù)在體內(nèi)藥取樣組織或器官中預先埋置導向插管,待動物恢復知覺物分析中的應用尚不多。然而,隨著SFC儀器商品化的以后在無痛狀態(tài)下插入探針。已經(jīng)進行的試驗包括血進程加快,該技術(shù)必將在體內(nèi)分析中得到充分應用。河北農(nóng)業(yè)科學2008年2.36色譜與磁共振技術(shù)在藥物動力學中的應用近年藥及其方劑的藥物動力學特點了解甚少。目前,中藥藥來隨著NMR儀在靈敏度、分辨率、動態(tài)范圍等方面技物動力學研究絕大多數(shù)在動物體內(nèi)進行,往往由于靈敏術(shù)的提高,色譜特別是HPC與NMR的聯(lián)機已成為可度問題而不適合于人體,如甘草甜素,在大鼠用HPLC能,并成為體內(nèi)藥物分析中有力的結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)之一。法已夠滿意,但不適合于人體,需采用靈敏度更高的2.36.1HPLC-NMR聯(lián)機。隨著NMR儀磁場強度的增RA或EIA方法。必須致力于中藥活性成分體內(nèi)濃度微髙,靈敏度和化學位移的分辨率有了很大的提高,溶劑量分析方法的建立,從而對中藥的臨床治療像西藥峰抑制技術(shù)的發(fā)展,使得測定對氘代試劑的依賴性越來樣,開展治療藥物監(jiān)測,提高療效,減少不良反應。越小,使得HPLC-NMR技術(shù)用于生物樣品的分離、檢測成為可能。參考文獻2.362HPC-NMR-MS聯(lián)機。MMR譜是化合物結(jié)構(gòu)鑒[1]趙香蘭臨床藥代動力學基礎(chǔ)與應用[M].鄭州:鄭州定的有效方法,然而確定新化合物的結(jié)構(gòu)時,常需要用大學出版社,2002:82-108,224-249,250-283其他方法進一步證實。最新的技術(shù)是形成 HPLC-NMR[2]孫毓慶現(xiàn)代色譜法及其在醫(yī)藥中的應用[M].北京:MS系統(tǒng),實際上是2種檢測手段(NMR和MS)的相互人民衛(wèi)生出版社,1998:357-416[3]孫學惠,郭濤,劉濤,等.生物檢測新技術(shù)在藥代動補充。力學中的應用[J].中國藥房,2002,13(9):506-5072363CE-NMR聯(lián)機。CE-NMR聯(lián)用技術(shù)近年來也受[4]童珊珊,余江南.色譜技術(shù)在體內(nèi)藥物分析中的應用進展到關(guān)注。 Pusecjer等分別將毛細管區(qū)帶電泳(CZE)和毛[J].國外醫(yī)學藥物分冊,2000,27():360-364細管電色譜(CEC與NMR儀聯(lián)用,測定尿液中的對乙[5]黃教成,建國以來中草藥有效成分的藥物代謝動力學研究酰氨基酚及其代謝物。結(jié)果檢測出了藥物的主要代謝物[J].藥學學報,1987,(22):553-560及內(nèi)源性的馬尿酸鹽,分離效率高且物質(zhì)結(jié)構(gòu)明確,令[6]黃教成.中草藥有效成分藥物代謝動力學研究的新進展人滿意叫。[J].中草藥,1989,(20):404524多肽與蛋白質(zhì)類藥物動力學[7]曾衍霖.近十年來我國藥物代謝動力學研究的回鼷[J近年來,隨著生物技術(shù)的發(fā)展,基因工程的制品中國藥理學會通訊,1997,14(3):7-8如:INF,EPD,CM-CSF等已逐漸開始應用于臨床。[8]包金風,劉國卿中藥血清藥理學的方法學研究概述為了正確評價多種多肽類與蛋白質(zhì)類的多種藥物在人體門].藥學進展,2000,24(2):89-92.內(nèi)的療效和安全性,必須研究生物因子在動物和人體內(nèi)9]楊彥芳,楊琳.中藥復方血清藥理學方法評價[J]中的吸收、分布、代謝、排泄等藥物動力學規(guī)律。目前在藥藥理與臨床,1999,15(4):47-49多肽和蛋白質(zhì)的藥物動力學研究中主要有生物鑒定法、[10]劉平,王寧生,雷燕,等.關(guān)于血清藥理學的若干思考[].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1999,10(5):263同位素標記示蹤法、酶聯(lián)免疫法等方法,一般常需幾種方法聯(lián)合應用,以求得到可靠并與臨床研究銜接的藥物[1]劉曉東.苦參類似物的油/水分配系數(shù)與藥代動力學關(guān)系動力學資料。J].中國藥科大學學報,1987,(18):216-218.25中藥藥物動力學12]韓國柱中草藥藥代動力學[M].北京:中國醫(yī)藥科技中藥品種達8000余種,常用者500多種,其復方出版社,1999:6-7以及有效成分更是難以計數(shù)。迄今為止,對絕大多數(shù)中接第152頁)1440-1441[3]農(nóng)業(yè)部科技教育司教育處全國農(nóng)村勞動力培訓開展情況[8]劉芳,張海明,許大德.陽光工程培訓在的問題及對檢查調(diào)研報告[冂].北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學院學報,2004,策研兗-基于浙江、湖北、河南、寧夏回族自治區(qū)四省區(qū)(18):36的實地調(diào)研[J].農(nóng)業(yè)科技管理,2007,(8):29-33[4]周燕,薛景華,時赟,等河北省農(nóng)村勞動力轉(zhuǎn)移就9]李春生加快農(nóng)村勞動力轉(zhuǎn)移的對策研究[J].中國農(nóng)學業(yè)技能培訓研究[J].安徽農(nóng)業(yè)科學,2007,35(23)通報,2007,(10):317-3217062-7064,706710]張燕加快我國農(nóng)村剩余勞動力轉(zhuǎn)移的對策研究[J[5]汪浩,朱德開,張謀貴,職業(yè)培訓與安徽農(nóng)村勞動力轉(zhuǎn)安徽農(nóng)業(yè)科學,2006,34(22):6028-6029移的研究[J].安徽農(nóng)業(yè)科學,2005,33(12):2424-[11]黃振華.我國農(nóng)村剩余勞動力轉(zhuǎn)移的對策思考[J].安2425中國煤化工91-1292,1353.6崔欽禮,農(nóng)村勞動力科技教育培訓的形勢及對策建議[12業(yè)培訓中的政府職能分[J].北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學院學報,2005(19):55-57CNMHG:131-1327]張耀武,董振濤.農(nóng)村剩余勞動力培訓問題研究——以河[13]吳祖建,楊祖釗.抓好就業(yè)技能培訓促進農(nóng)村勞動力轉(zhuǎn)南省洛陽市為例[門].安徽農(nóng)業(yè)科學,2006,34(7):移[J].新農(nóng)村,2007,(8):37.