離子交換與吸附, 2008, 24(3): 246 ~ 253ION EXCHANGE AND ADSORPTION文章編號: 1001-5493(2008)03-0246-08聚癸二酸酐-聚乙二醇共聚物的制備與性能研究*涂春玲薛璇高釗王征*天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津300072摘要:研究了高真空熔融縮聚法制備聚癸二酸酐_聚乙二醇(PSA-PEG)共聚物，采用紅外光譜(FTIR)、凝膠滲透色譜(GPC)對制備出來的PSA-PEG共聚物進行了結(jié)構(gòu)表征，并進行了共聚物性能的測定。將癸二酸預(yù)聚物與不同分子量的PEG共聚,研究了聚合物結(jié)構(gòu)組成與性能之間的關(guān)系，并通過改進實驗方法，得到分子量分布較窄的共聚物(PDI: 1.10), 使制備出的PSA-PEG 6000共聚物數(shù)均分子量M.由原來的7291增加到12281.關(guān)鍵詞:聚癸二酸酐~聚乙二醇共聚物;生物可降解;表面溶蝕;熔融縮聚法中圖分類號: 0631文獻標識碼: A1前言聚癸二酸酐是一類疏水性較強的生物可降解高分子材料，它具有很多優(yōu)異性能，如良.好的生物相容性、表面溶蝕性、易加工性等"，但當聚癸二酸酐單獨作為藥物載體應(yīng)用于藥物緩控釋領(lǐng)域時，它極強的疏水性卻往往限制了它的應(yīng)用。PEG是一種具有油水雙親性的聚醚，由于它具有生物相容性好、低毒、非免疫原性等特點，PEG已經(jīng)得到了美國Foodand Drug Administration (FDA) 的認可，并且被中、美、英等國家的藥典收載作為藥用輔料。PEG作為藥用輔料在傳統(tǒng)劑型例如片劑、膠囊劑、注射劑、軟膏劑、栓劑、滴丸劑等各種劑型中都有應(yīng)用，從上個世紀90年代開始，PEG 在新型藥物制劑中的應(yīng)用研究越來越多，例如蛋白質(zhì)藥物的PEG修飾2、紫杉醇的PEG修飾技術(shù)可以及脂質(zhì)體的PEG修飾[4等都已經(jīng)進入了比較成熟的階段。如果將PEG引入聚癸二酸酐的主鏈，制備成聚癸二酸酐-聚乙二醇共聚物,就能夠達到改善聚癸二酸酐的強疏水性的目的。此類共聚物不僅保持了聚癸二酸酐原有的優(yōu)異性能，而且PEG的引入增強了聚癸二酸酐的親水性，使降解速率加快并且可以通過改變PEG的種類或比例來調(diào)節(jié)降解時間5。此外, PEG還能降低吞噬細胞的清除作用，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，這對于藥物的緩控釋具有重要意義0。Jiang H. L.等I78)用高真空熔融縮聚法合成了PSA-PEG共聚物，他通過改變PEG的比例制得不同分子量的PEG-PSA共聚物并研究了其性能，并用此PSA-PEG共聚物作為脈沖釋藥中國煤化工收稿日期: 2007年 10月15日項目基金:天津市自然科學(xué)基金(05YFJMC11200); 國家自然科學(xué).MYHCNMHG作者簡介:王征(1966-), 女博土,副教授.Email: wangzheng2006@ tju.edu.cn第24卷第3期離子交換與吸附●247●系統(tǒng)的隔離層，成功地實現(xiàn)了蛋白質(zhì)類藥物的脈沖式釋放。Gref R.等9)發(fā)現(xiàn)當PSA-PEG共聚物中PEG含量大約為5%時，用于靜脈注射給藥時能明顯延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間。FuJ.等1011"用高真空熔融縮聚法制備了PSA-PEG共聚物，并用此共聚物作為藥物載體以粉霧劑劑型用于肺部給藥，發(fā)現(xiàn)PEG的引入不僅降低了肺部巨噬細胞的清除率，而且還大大改善了制劑的粉霧化效率。目前聚癸二酸酐-聚乙二醇共聚物的研究在國外已經(jīng)引起了科研工作者的關(guān)注，但國內(nèi)關(guān)于這方面的報道卻很少見。本文采用高真空熔融縮聚法制備了PSA-PEG共聚物。通過癸二酸(SA) 預(yù)聚物與PEG在高真空條件下熔融縮聚制備PSA-PEG共聚物，改變PEG的分子量，制備出一系列分子量不同的PSA-PEG共聚物。通過改進實驗方法，制備出了分子量相對較高的PSA-PEG共聚物。2實驗部分2.1原料與試劑癸二酸(AR,天津市大茂化學(xué)試劑廠)用無水乙醇重結(jié)晶3次，乙酸酐(AR, 天津市化學(xué)試劑- -廠)用分子篩精制，PEG (AR,天津市博迪化工有限公司)，甲苯(天津大學(xué)科威公司)、二氯甲烷(天津大學(xué)科威公司)、石油醚(天津大學(xué)科威公司)用氫化鈣精制，其它未作說明的試劑不經(jīng)過進一步 處理而直接使用。2.2癸二酸(SA)預(yù)聚物的制備SA預(yù)聚物采用SA在乙酸酐中加熱回流的方法制備[12]。稱取5g SA,加入到50mL乙酸酐中，氮氣保護下加熱至140C, 回流20min.反應(yīng)結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去反應(yīng)生成的小分子產(chǎn)物乙酸和未反應(yīng)完的乙酸酐。旋蒸剩下的產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶，并用石油醚洗滌多次，減壓過濾，產(chǎn)品在50"C下真空干燥。140PC 。iiH0-C- fCH)-C-0H + HzC-C-0 C CH3 N.保護HsC-C- 0+C-+CH2-C- -0FC-CH3 + Hgc-C-0HFig.1 Preparation of SA Pre-polymer2.3聚癸 二酸酐(PSA) 的制備中國煤化工PSA的制備采用高真空熔融縮聚法12]。取適量.MYHCNMHG的圓底燒瓶中，在攪拌下加熱至180C,待固體粉末全部熔融后開始抽真空，保持真空度為4kpa反應(yīng)●248●Ion Exchange and Adsorption2008年6月90min.反應(yīng)產(chǎn)物用適量二氯甲烷溶解,用大量的石油醚(石油醚與二氯甲烷體積比為10:1)沉淀，減壓過濾，得到的產(chǎn)品用石油醚浸泡數(shù)小時，再次減壓過濾，產(chǎn)品在真空條件下干燥24h。高真空m HgC-CHy180C00m H3C-iofitCH)c-0)C- CH3+H2C-C-CH3Fig.2 Preparation of Poly(sebacic anhydride)2.4聚癸 二酸酐聚乙二醇(PSA-PEG) 共聚物的制備PSA-PEG共聚物采用高真空條件下SA預(yù)聚物與PEG熔融縮聚的方法來制備1)。SA預(yù)聚物與PEG的投料比為2:1,反應(yīng)溫度為175C，具體步驟同于2.3中PSA的制備。0hoft+CH2+C- C-CH3 +HO+CH2-CH2 0)H→mpCH2- -CH2- O)+C+CH2+C OyM175CFig. 3 Preparation of Poly(sebacic anhydride co ethylene glycol)固定SA預(yù)聚物與PEG的比例(2:1),改變PEG的分子量,制備出了PSA-PEG 2000、PSA-PEG 4000、PSA-PEG 6000、PSA-PEG 8000-系列共聚物。2.5二次縮 聚法制備PSA-PEG共聚物將已經(jīng)制備出來的分子量相對較低的PSA經(jīng)二氯甲烷溶解，石油醚沉淀提純(3 次)后與PEG 6000在真空條件下二次熔融縮聚，用以制備分子量相對較高的PSA-PEG 6000共聚物。具體操作過程如下:稱取適量PSA與PEG 6000置于帶有支管的圓底燒瓶中，磁力攪拌下加熱至180"C, 待固體粉末全部熔融后開始抽真空，保持真空度為4kpa 反應(yīng)90min。反應(yīng)產(chǎn)物用適量二氯甲烷溶解，用大量的石油醚(石油醚與二氯甲烷體積比為10: 1)沉淀，得到的產(chǎn)品用石油醚浸泡數(shù)小時，再次減壓過濾，產(chǎn)品在直空條件下干燥24h.中國煤化工2.6聚合物表征PYHCNMHGFT-IR分析:千燥的聚合物粉末用KBr壓片，用BIO-RAD 3000型(美國)紅外光譜第24卷第3期離子交換與吸附●249.儀測定。凝膠滲透色譜(GPC);采用GPC-MwA聯(lián)用(BI-MwA/PEEK)，流動相為四氫呋喃，聚苯乙烯作為內(nèi)標，在35'C下測定聚合物分子量及分子量分布。2.7聚合物性質(zhì)測定熔程:聚合物的熔程通過YRT-3型熔點儀測定，升溫速率為1.5C/min。降解性能:聚合物的降解采用失重法，將裝有100mg預(yù)先制備好的聚合物膜的透析袋(截留分子量為14000)置于250mL pH=7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，在37"C的恒溫水浴振蕩器中以100r/min 的速度振蕩，每隔-段時間取出， 干燥，稱重，以剩余比重率對降解時間作降解曲線。3結(jié)果與討論3.1 FT-IR表征Fig.4中A、B、C分別為PEG 6000、PSA、PSA-PEG 6000共聚物的紅外譜圖。PSA的FT-IR譜圖中處于1813cm'和1742cm:'處的兩個強而尖銳的譜帶分別為酐鍵中C=0的反對稱伸縮振動和對稱伸縮振動的吸收帶。PSA-PEG6000共聚物的FT-IR譜圖中在1811cm'1和1742cm'處的譜帶為酐鍵中C=0的吸收帶，位于961cm'和1101cm:' 處的譜帶為共聚物中PEG的醚鍵(C-0)的對稱伸縮振動和反對稱收縮振動的吸收帶。pM"Bn m61i742Amin rm照YOmy17424000300020001000Fig.4 FT-IR Spectrum of PolymersFig.5 FT-IR Spectrum of PSA-PEG 6000除了采用SA預(yù)聚物與PEG在高真空條件下熔中國煤化工3G共聚物之外，本文還采用已制備出來的PSA與PEG 6000在真:MYHCNMHG出PSA-PEG6000共聚物。Fig. 5中A、B分別為兩種不同方法制備的PSA-PEG 6000共聚物的紅外譜Ion Exchange and Adsorption2008年6月圖，兩種產(chǎn)物的FTIR譜圖幾乎完全相同。3.2聚合物分子量及 分子量分布PSA、PSA-PEG共聚物的分子量以及分子量分布(PDI) 如表1所示。由表1可以看出，雖然聚合物的分子量并不是很高，但PDI值較小，說明分子量分布比較均勻，可能是因為此反應(yīng)副產(chǎn)物較少，而且反應(yīng)得到的小分子產(chǎn)物在高真空條件下比較容易除去的緣故。為了進一步提高共聚物分子量，我們采取將聚合得到的聚酸酐提純后再與PEG進行二次共聚，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所制備的共聚物的分子量確實有了較大的提高，如: PSA-PEG 6000的Mn由原來的7291增加到12281.Table 1 Molecular Weights and PDI of PSA and PSA-CO-PEGSampleMnMwPDIPSA179818701.04PSA-PEG 2000345936271.05PSA-PEG 4000727878181.07PSA-PEG 6000729186041.18PSA-PEG 80001199212477PSA-PEG 6000*1228137131.12PSA-PEG 6000* was synthesized by PSA oligomer and PEG 6000 copolymerization3.3 PSA、 PSA-PEG 共聚物熔程的測定作為藥物載體，有必要測定共聚物熔程，從而更好地進行載藥和釋藥。通過聚合物的熔程測定可以粗略進行聚合物鑒定。表2顯示了不同聚合物的熔程結(jié)果,所測定的PSA熔程與文獻報道值基本上-致,在82"C~84'C之間。而PSA-PEG共聚物的熔程卻有一定程度的降低，這是由于PEG熔點較低所致。通過FT-IR、GPC以及熔程的測定結(jié)果可以證明本文成功的制備了- -系列PSA-PEG共聚物。Table 2 Melting Points of Synthesized PolymersMeling points (C)82.4-84.6PSA- -PEG 200079.0-81.8PSA- PEG 400081.5-84.2PSA- -PEG 600081.6~84.4PSA- -PEG 800081 8~844中國煤化工3.4 PSA、 PSA-PEG 共聚物的溶解度的測定TYHCNMHG本文測定了PSA以及PSA-PEG共聚物在不同溶劑中的溶解性能，并進行了比較，發(fā)第24卷第3期離子交換與吸附●251●現(xiàn)PEG的引入使得PSA在水、乙醇、四氫呋喃中的溶解度都有所增加。如表3所示。Table 3 Solubility of PSA and PSA-cO-PEGSolubility (mg/mL)SampleMnH2OC2HsOHCHClTHFPSA17980.0300.342061.60PSA-PEG 200034590.0711.2025044.6PSA-PEG 400072780.0781.402268.60PSA-PEG 600072910.08621012.0PSA-PEG 8000119920.0771.306.50PSA-PEG 6000*122810.0370.309.808.70PSA-PEG 6000* was synthesized by polymerization of PSA oligomer and PEG 6000溶解度測定的結(jié)果說明了PEG的引入，可有效地增加共聚物在極性溶劑中的溶解度。在水中的溶解度可以提高近2倍，但溶解度卻隨著共聚物分子量的增加而減小，如:PSA-PEG 6000的M.為7291時，溶解度為0.086mg/mL,而Mn為12281 時，溶解度為0.037mg/mL。這主要是由于PSA聚合度增加了，從而導(dǎo)致了共聚物疏水性增強，降低了在水中的溶解度。3.5 PSA、PSA-PEG共聚物降解速率的測定100 |●PSAPSA、PSA-PEG共聚物的降解速率通過失重. PSA-PEG6000法在37'C的PBS中測定，如圖6所示。由圖680▲PSA-PEG2000可以看出，PSA降解速率比較緩慢，而PEG的.王60引入則加快了它的降解。特別是剛開始降解的階40段，PSA-PEG 6000與PSA-PEG 2000降解速率20要遠遠大于PSA的降解速率，而隨著時間的延0長，三者的降解速率趨于平衡。分析原因如下:5070PSA的降解只有酐鍵的降解，而PSA-PEG共聚t(I)物的降解則既有酐鍵的降解又有酯鍵的降解。在Fig.6 Degradation Rate of PSA and降解初期，PEG的親水性使PSA-PEG共聚物中PSA-CO-PEG的酐鍵能更好的與水接觸,因此共聚物中的酐鍵比PSA中的酐鍵降解得快。但由于酯鍵降解速率比酐鍵要慢得多，因此隨著降解的進行，酯鍵緩慢的降解速率則抵消了PEG的親水性加快降解速率的作用，使PSA、PSA-PEG6000、PSA-PEG 2000 三者的降解速率趨于平衡。州“中國煤化工肇解曲線接近線性，呈現(xiàn)較為平穩(wěn)的降解性能，這主要與它的溶JY8cNMH2能從表面一層一層(layer by layer)侵入，從而導(dǎo)致降解產(chǎn)生。而PSA-PEG共聚物則由于PEG的親水●252●Ion Exchange and Adsorption2008年6月性，使水分子很容易進入共聚物內(nèi)部而導(dǎo)致最初降解速度較快。3.6 PSA-PEG 共聚物包載水難溶性藥物時可能形成的膠束結(jié)構(gòu)預(yù)測通過高真空熔融縮聚法所制備的PSA-PEG共聚物有4種結(jié)構(gòu)，它們分別是PSA-PEG二嵌段共聚物、PSA-PEG-PSA三嵌段共聚物、PEG-PSA-PEG三嵌段共聚物以及PEG-PSA無規(guī)共聚物。當采用前3種共聚物作為難溶性藥物的載體時，可能會形成3種不同的膠束結(jié)構(gòu)，如圖7所示。PSA-PEG二嵌段共聚物形成膠束的原理類似于表面活性劑形成膠束(micelles)的原理。在水溶液中，PSA與疏水性藥物通過疏水相互作用凝聚成內(nèi)核，而親水性的PEG則分布在膠束表面朝向水相。對于PSA-PEG-PSA或者PEG-PSA-PEG三嵌段共聚物則如圖b、c所示。PSA鏈段由于疏水相互作用將難溶藥物包裹形成疏水內(nèi)核，而親水鏈段PEG則分布在表面朝向水相。此類可生物降解共聚物載體有望提高難溶藥物的溶解性及控制釋放作用。PSA-PEG共聚物對水難溶性藥物的載藥及釋藥機制的研究正在進行中。?Fig. 7 Proposed Micelles Structure Formed by PSA-cO-PEG and Drug Loading Solid CirclesDenote Hydrophilic PEG, Lines Denote Hydrophobic PSA, Solid CirclesDenote Pooly Water-soluble Drugs: (由) micelles structure formed by PSA-PEG block copolymer, (b) micelles structureformed by PEG-PSA _PEG tri-block polymer; (C) micelles structure formed by PSA-PEG-PSA tri-block polymer4結(jié)論本文采用高真空熔融縮聚法制備了PSA、PSA-PEG共聚物，并通過改變PEG的分子量，制備出了一系列性質(zhì)不同的PSA-PEG共聚物。通過對文獻中實驗方法的改進，采用PSA與PEG 6000在真空條件下二次熔融縮聚的方法,制備出了分子量相對較高的共聚物。IR證實了PSA中酐鍵的存在和PSA-PEG共聚物中酐鍵和醚鍵的存在.GPC測定結(jié)果表明，通過改進的方法可以制備較高分子量的共聚物(M。 為12281), 而且所制備的共聚物具有分布窄的特點(PDI 平均值為1.10)。 共聚物的熔程波中國煤化工明聚合物具有較規(guī)整的結(jié)構(gòu)和純度。共聚物在不同溶劑中溶解性MYHCNMHG聚物在水中、乙醇中、四氫呋喃中的溶解度都要比單純PSA大。通過失重法測定了PSA、PSA-PEG 6000第24卷第3期離子交換與吸附●253●和PSA-PEG 2000的降解性能，實驗證明，PEG的引入大大加快了PSA的降解速率。參考文獻[1] Kumar N., Langer R. 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