中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)885●阿折地平的合成米春來'，魏淑冬'，邊玢'，董劍英'，李行舟2*(1.北京華素制藥股份有限公司，北京100850; 2. 軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所，北京100850)摘要: 二苯甲胺和環(huán)氧氯丙烷經(jīng)親核取代、閉環(huán)、酯化、加成等制得(N-羥基脒基)乙酸-1-二苯甲基氮雜環(huán)丁J烷-3-基酯(4)，4再經(jīng)Pd/C催化氫化得到脒基乙酸-1-二苯甲基氨雜環(huán)丁烷-3-基酯乙酸鹽(5)。另由間硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯在乙酸哌啶催化下反應(yīng)制得2-<(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯(6)。5和6經(jīng)Michael加成、環(huán)合反應(yīng)制得阿折地平，總收率約40% (以二苯甲胺計)。關(guān)鍵詞:阿折地平:鈣拮抗劑;抗高血壓藥:合成中圖分類號: R972*.4文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2012) 1-0885-03Synthesis of AzelnidipineMI Chun lai', WEI Shudong', BIAN Bing', DONG Jianying', LI Xingzhou2(I. Bejing Wellso Pharmaceuical Co, Lld, Bejing 100850; 2. Beijing Institute of Pharmacology & Toxicology, Beijing 100850)ABSTRACT: Azelnidipine was synthesized from diphenyl amine and epichlorohydrin by nucleophilic substitution,cyclization, esterifcation, addition and reduction with PdC to give 1-benzhydrylazetidin 3-yI amidinoacetate aceticacid salt(5), which was subjected to Michael addition with 2- (3-nitrobenzylidene) acetyl isopropyl acetate (6) and thencyclization with an overall yield of about 40%.Key Words: azelnidipine; calcium antagonist; antihypertensive drug; synthesis阿折地平(azelnidipine，1)， 化學名為2-氨二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁醇(2)。2與氰乙酸在N,N-基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二二 環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作用下反應(yīng)制得1-二苯羧酸3-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-5-異丙基甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氰基乙酸酯(3)，3與鹽酸羥胺酯，是日本三共與宇部公司研發(fā)的1,4-二氫吡啶類在碳酸鈉存在下反應(yīng)得到(N-羥基脒基)乙酸-1-鈣通道阻滯劑"，2003年首次在日本上市。本品二苯甲基氮雜環(huán)丁烷 -3-基酯(4) (6]。在制備脒基可選擇性作用于L-型鈣通道[2]，降壓時不影響腎乙酸-1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基酯乙酸鹽(5)臟功能[3),臨床可用于伴有腎功能減退的高血壓患時，文獻[8]用相應(yīng)的氰基乙酸酯經(jīng)Pinner 反應(yīng)制者4。得，需在-10 C低溫通入氯化氫和氨氣反應(yīng)12h以本研究參考相關(guān)文獻(5-8]，以二苯甲胺及環(huán)氧上(文獻[8]中通入氯化氫30min后冰鹽浴過夜)，氯丙烷為起始原料，乙醇為溶劑，避光反應(yīng)制得1-不利于工業(yè)化生產(chǎn)。本研究參考文獻[6]，用4經(jīng)Pd/C催化氫化制得5，25 °C反應(yīng)2h即可，收率收稿日期: 2012-06-0395.6% (文獻8]:收率87% )?；痦椖?國家自然科學基金(81072529)另用間硝基苯甲醛與乙酰乙酸異丙酯在異丙醇作者簡介:米春來(1972-). 男，碩士，從事藥物合成研究。通信聯(lián)系人:李行舟(1970-)，男，副研究員，碩士生導師，從事中,在乙酸哌啶作用下反應(yīng)制得2-(3-硝基亞芐基)-藥物合成研究。乙酰乙酸異丙酯(6): 56發(fā)生Michael加成反應(yīng)，Tel: 010- 66931634隨后環(huán)合得中國煤化工后再用二氯甲E-mail: xingzhouli@sohu.comCNMH G886●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)烷-環(huán)己烷(1:2)重結(jié)晶,得到1的a-晶型純品，免柱色譜、低溫等操作，反應(yīng)條件溫和，較適合工純度99.8%，單-雜質(zhì)低于0.1% (HPLC法)。改業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)路線見圖1。.進后的工藝總收率為39.6% (以二苯甲胺計)，避NH: OHHCI9~ COH-NH2CCCH,OHCHCI,-10C 20h4:R=H文獻:R=C,H,50-60 C.7hNO2Hz Pd/C,2 bar_HOAc, Ac,O,2hNHCHNh .CH.COOHH,CCH,COONH,sSC 1hCHOCH,NH,No， c.Coou。0cH,25C. 16h~N圖1 1 的合成路線(實線為本文的路線，虛線為文獻路線)實驗部分檢測波長254nm;柱溫35C。下同]。1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁醇(2)1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷氰基乙酸酯(3)將二苯甲胺(11 g, 0.06 mol)、環(huán)氧氯丙烷將2(9.6g，0.04 mol)和氰乙酸(3.4g, 0.04 mol)(5.55g, 0.06 mol)和甲醇(25 m1)于25 C避光條攪拌下溶于二氯甲烷(100ml)中，加入DCC(10g,件下攪拌2h,同溫放置64h后攪拌加熱回流1h。0.048 mol)。25 C反應(yīng)2h后過濾，濾液用水加入三乙胺(15 ml)，繼續(xù)回流9h。過濾，濾液減(30 mlx3)洗滌,無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮,壓濃縮后加入1 mol/L 鹽酸(100 ml)，過濾。濾液剩余物用乙醇重結(jié)晶，得白色固體3(11 g, 90% ),中加入氫氧化鈉(2.5 g)、水(50 ml)和二氯甲烷mp 99.5~ 100.4 C (文獻8:收率93%，mp 98 ~(100 ml)，靜置分層。有機相用飽和氯化鈉溶液101 "C)。純度99.5%。(50 m1)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液(N-羥基脒基)乙酸-1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-濃縮，剩余物中加入石油醚(50 ml)，攪拌后過3-基酯(4)濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得白色固體2(10.2g,將3(9.2g，0.03 mol)、鹽酸羥胺(8.5 g,71.1% )，mp 107.1 ~ 108.6 "C (文獻8:收率.0.12 mol)和碳酸鈉(6g, 0.06 mol)攪拌下溶于57%，mp 104~ 106 C )。純度95.5% [HPLC歸25%乙醇(130ml)中。加熱回流2h后冷卻至25C,-化法: 色譜柱Agilent Extend C1g柱(4.6 mmx過濾，濾餅用乙醇洗滌后晾干，得白色固體4(9.5g,250 mm,5 μm;流動相甲醇-全域緩沖液(硼酸93.4%)，mp 110.5~ 111.4 C。純度99.3 %。0.618 g、磷酸0.61 ml和冰乙酸0.57 ml加至水1 L中,'H NMR (DMSO-d)δ: 2.00(3H. br s),3.40 ~以1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 9.0) (84 : 16);3.43 (2H, n中國煤化工4.70(1H, q),*TYHCNMHG中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Phamacuticals 2012, 43(11)●887.5.19(IH,s),7.15 ~ 7.17(10H, m)。m), 6.27(2H, s), 6.70(1H, s), 7.10 ~ 8.17(14H, m)。脒基乙酸-1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基酯乙酸鹽(5)參考文獻:將4(9 g,0.027 mol)、乙酸(90 ml)和乙酐(3 g)[1] Graul AI. A historical and research perspective on the 30 new混合后攪拌1 h,加入10% Pd/C(1 g)，于25 C、products that reached their first market in 2003 [J]. Drug0.2 MPa氫壓下反應(yīng)2h。過濾，濾液濃縮，剩余物News Perspect, 2004, 17(1): 43-57.2] Sada T, Mizuno M, Miyama C. Pharmacological properies用乙腈重結(jié)晶，得白色固體5(8.2g, 95.6%)(文of azelndipine, a long acting calcium channel Mocker with獻: 87%)，mp 100.2 ~ 101.2 C。純度98.8%。high afinity for vascular tissues (Part 1): Calcium-channel2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯(6)blocking actions in receptor binding and isolated blood vessel將乙酰乙酸異丙酯(19 ml, 0.13 mol)和乙酸studies [J]. Jpn Pharmacol Ther, 2002, 30: 703-709.哌啶(2.5g) 溶于異丙醇(75 ml)。分批加入間硝基3] 0izumi K, Nishino H, Miyarmoto M, et al. Beneficial renal苯甲醛(20g, 0.13 mol)，25 C攪拌16h。過濾，ffects of CS-905, a novel dihydropyridine ealcium blocker,濾餅用異丙醇(50 ml)洗滌后用乙醇重結(jié)晶，得白.inSHR []. Jpn J Pharmacol, 1989, 51 (4): 501-508.色固體6(31.1 g，84.8% )，mp 90.0~90.6 °C (文4] 何玉紅.降壓藥阿折地平[J]. 世界臨床藥物, 2004,10(24): 636.獻8]:收率65%，mp91 ~95 C)。純度99.0%。」Koike H, Nishino H, Yoshimoto M. Dihydropyridine阿折地平(1)derivatives, their preparation and their use: US, 4772596 [P].將5(7.7 g，0.02 mol)、6(5.6g, 0.02 mol)、1988-09-20.三乙胺(3.5 ml)和異丙醇于50~ 60 C反應(yīng)7h。[6] Judkis BD, Alen DG. Cook TA, er al. A vrsatle synthesis減壓蒸除溶劑，剩余油狀物中加入乙酸乙酯(50 ml) ,of amidines from nitriles via amidoximes [J]. Synth Commun,用水(25 mlx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾1996, 26: 4351.液減壓蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，所得1甲[7] Koike H, Kimura T, Kawasaki T, et al. A zelnidipine, a long-acting calcium channel blocker with slow onset and high醇復合物(11 g)溶于二氯甲烷(50 ml)，室溫攪拌vascular afinity [J]. A Nnual Report of Sankyo Res Lab,下滴加環(huán)已烷(100 ml)，過濾，濾餅于55 C減壓2002, 54: 1-64.干燥，得淡黃色固體1(9.8 g, 84.2% ), mp 123 ~8] Kobayashi T, Inoue T. Novel 2-amino- 1,4-dihydropy-124 C (文獻(8]:收率74%， mp 120~ 124 C )。ridinecalciumantagonists. II . Synthesis and antihypertensive純度99.8%。'H NMR (CDCI;)8: 1.08(3H, d), 1.26effets of 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives having(3H, d), 2.25(3H, s), 2.63(1H, t), 3.05(1H, t),N,N-dialkylaminoalkoxycarbonyl groupsat 3- and/orS-positin []. Chem Pharm Bul, 1995, 43(5): 797-817.3.48(IH, t) ,3.61 (1H, t), 4.24(1H, s), 4.92 ~ 5.01 (3H,S43-33含 有給電子基芳香化合物的碘化反應(yīng)Hosseini A等S43-34改進的Mark6's需氧氧化反應(yīng)制備醛或酮Nishi[Synth Commun, 2012, 42: 2407]T[etrahedron Lelt, 2012, 53: 5880]活化的芳香化合物以水為溶劑，在磺酸化的有序介孔材料在空氣或氧氣中，伯醇或仲醇以甲苯為溶劑，于氯化亞銅MCM-41-R-SOH[s mol%.由介孔分子篩MCM-41和(3- 巰基(純度99.995%，10mol%) 催化下，以4,7-二苯基-1,10-菲咯丙基)三甲氧基硅烷)制得]的催化下與12(0.5 mmol)和30%啉(10 mol%)和偶氮二甲酸叔丁酯(10 mol% )為配體、碳酸雙氧水(0.6 mmo)發(fā)生碘化反應(yīng)，制得給電子基團對位碘化產(chǎn)銫為堿(200 mol% )，室溫發(fā)生氧化反應(yīng)，高收率制得相應(yīng)的物，反應(yīng)底物的給電子基團對位含有取代基時，碘化反應(yīng)發(fā)生醛或酮。14 例收率84%~ 100%。在鄰位。11 例中10例收率80% ~ 96%。[盂祥國摘]中國煤化工[孟祥國摘]MHCNMHG .