生省物理學(xué)報(bào)第十七卷第三期二一年九月ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol 17 No. 3 Sept 200研究論文T細(xì)胞活化的動力學(xué)模型張偉,楊先清,溱安慎(北京師范大學(xué)物理系,北京100875)摘要:T表面DGs( detergent- insoluble glycolipid- enriched domains)在綸胞活化過程中的作用正成為研究的熱點(diǎn)問題,為了證實(shí)受發(fā)的TCR( T cell receptor)向DG中聚集的重要性,以及PTKs( protein tyrosin kinases)參與T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制,提出了一個定性的理論檨型,在TCRs的連續(xù)觸發(fā)模塑基礎(chǔ)上,研究了T蛔胞活化平期TCR與其特異性配體的相互作用機(jī)鑰,及輔勵受體CD4/CD8在輞胞膜上“竟疲突觸”形咸過程中的作用,解釋了不同耽體對最終T蛔鹿活化站果的彩響。研究表明,TCR與配體的結(jié)合親和力、TCR與配體復(fù)合物的離解奉、以及輔助受體間的相互作用是T細(xì)皰的活化過程中的重要參教,對于一定的T緗胞克隆,其特異性配體與其TCR-pep復(fù)合物的高解阜,決定了這一配體究競是顯效劑抑或是描擾劑。輔助受體CD4/CD8奏與識別配體的同時(shí),又可以通過它與TCR-pep復(fù)合物的相互作用,改善配體對T蛔胞刺澉信號的強(qiáng)度,彩響最終的活化蛄蒹。通過模型,證明了TCR與配體復(fù)合物在DG中的聚集是舞胞活化的重要事件,DG中的PTKs保誣了活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。關(guān)調(diào):親和力;TCR;DIGs;PTK中分類號:0414.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1000-6737(2001)03-0449-081生物背景T細(xì)胞的活化、分化與增殖需要TCR與其配體一MHC/pep復(fù)合物的特異結(jié)合。TCRcD3與輔助受體CD4/CD8共同擔(dān)負(fù)起對MHC/pep復(fù)合物的識別作用。TCR特異識別MHC/pep后,最早期的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件就是 ITAMs( immune receptor tyrosine- based activation motif,)酪氨酸殘基的磷酸化,這一步在T細(xì)胞的活化過程中起著至關(guān)重要的作用,它是TCR與下游深層次信號過程聯(lián)系的橋梁。目前所知,至少有兩種Src家族的PTKs參與了的 ITAMs I的磷酸化,Lck(在一定條件下需要Fyn的幫助)介導(dǎo)了這一過程。磷酸化了的LTAMs為ZAP-70(syk家族的激酶)上的SH2( Src homology-2)區(qū)提供了高親和力的結(jié)合位點(diǎn),使得ZAP-70向TCR/CD3募集,并通過自磷酸化和依賴Lck的磷酸化機(jī)制得以活化。隨后,ZAP-70的底物通過其他信號分子的SH2區(qū)依次介導(dǎo)他們的定位和活化2l。細(xì)胞表面DIGs的發(fā)現(xiàn)以及對其中信號蛋白質(zhì)含量的測定,使我們對受體介導(dǎo)的信號過程中PTKs的補(bǔ)充有了新的認(rèn)識。TCR被配體觸發(fā)后可觀察到的早期事件就是PTKs的磷酸化。實(shí)驗(yàn)表明,DIG中不僅含有大量T細(xì)胞活化所需的Src家族略氨酸激酶和zap-70,TCR的激發(fā)還大大增加了DG區(qū)PTKs的含量,而DIG分布的降低或者其特異結(jié)合蛋白表達(dá)的不足則會影響T細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)收稿日:2000-11-10薔金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30070216)作者筒介:張偉,1975年生碩士,電話:(010)62204581,E- mail: zwbrTYH中國煤化工CNMHG450生物物理學(xué)報(bào)2001年導(dǎo)抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。這表明DG在受體介導(dǎo)的細(xì)胞活化過程中起重要作用,并提供了一種新的可能:TCR在與配體結(jié)合后,迅速和DGs相聯(lián)系,因此使DIGs中豐富的Src家族PTKs能夠接近 TCR/CD3般認(rèn)為,CD4和CD8輔助受體是通過與交連著TCR的MHC/pep中的MHC相互作用將CD4或CD8相連的Lck提供給 TCR/CD3復(fù)合物,有助于 ITAMs I的磷酸化。然而,最近的一些研究表明,Lck連結(jié)的輔助受體的一個重要功能可能是提高了TCR-MHC/pep的親和力,以維持這一原本很短暫的相互作用6。輔助受體以及和抗原提呈細(xì)胞粘附微區(qū)的附屬分子的的聚合作用,最近被證明是TCR介導(dǎo)的信號級連反應(yīng)中的關(guān)鍵事件。顯而易見,這信號分子聚集的結(jié)構(gòu)保證了TCR-pep/MHC的相互作用第二信使和結(jié)合分子的集中,同時(shí)排斥了像CD45等有負(fù)調(diào)節(jié)作用的大分子。更為有趣的是,CD4不僅定位于DG內(nèi)“,而且與MHC作用會發(fā)生囊集作用"。Ziv等"曾經(jīng)報(bào)道過TCR-MHC/pep的少量聚集作用,并討論了CD4/CD8可能促進(jìn)了這一過程。在這些實(shí)驗(yàn)與理論的基礎(chǔ)上,我們建立了自已的模型,通過討論受體介導(dǎo)的T細(xì)胞表面分子的變構(gòu)及活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,為來自不同渠道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供一個統(tǒng)一的解釋。2模型與假設(shè)在連續(xù)觸發(fā)模型中,一個配體可以先后觸發(fā)多個TCR:配體與TCR交連后,又迅速與其分離去和另一個TCR交連,但是被觸發(fā)過的TCR由于變構(gòu)作用,無論其是否活化,都無法交連第二個配體。我們進(jìn)一步考慮細(xì)胞表面TCR的秦合作用,網(wǎng)述T細(xì)胞活化機(jī)制及其應(yīng)答反應(yīng)如下所示:M+RC+C1←C2R+C2=C2在上面的模型中:1)首先,TCR與MHC/pep以很低的親和力k特異結(jié)合,形成TCR-MHC/pep復(fù)合物C。此時(shí),CD4/CD8的輔助受體作用尚未表現(xiàn)TCR與MHC/pep形成的復(fù)合物C尚孤獨(dú)的處于液相的膜區(qū),沒有與DIGs建立任何聯(lián)系。Lck無法對CD3上ITAMs發(fā)生作用,TCR信號過程滯留在TCR/CD3部分,未向下轉(zhuǎn)導(dǎo)。此時(shí)TCR-MHC/pep中的TCRs沒有活性記作R2)隨后,CD4/CD8與TCR-MHC/pep中MHC的不變區(qū)相聯(lián),穩(wěn)定復(fù)合物的同時(shí),在T細(xì)胞及APC上眾多信號分子和粘附分子的共同作用下,拖動C進(jìn)入并禁側(cè)在DIGs形成C1-處于DGs內(nèi)的TCR-MHC/pep復(fù)合物在此過程中,Fyn可能起到了很重要的作用。現(xiàn)在,Lck才可以接近 ITAMs并充分發(fā)揮其PTKs活性。磷酸化后 ITAMs通過SH2激活ZAP-70,并進(jìn)一步激活更多的信號分子,保證信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程順利進(jìn)行。此時(shí)TCR-MHC/pep中的TCRs已經(jīng)活化記作R*。3)接著,又有新的C在CD4/中國煤化工CNMHG第3期T細(xì)胞活化的動力學(xué)模型45CD8的作用下進(jìn)入DGs,與別的C1在T細(xì)胞表面形成TCR-配體的二聚物C204)進(jìn)一步生成TCR-配體的三聚體復(fù)合物C3。在細(xì)胞表面形成更高秩序的聚合物的可能性也是存在的,出于模型簡單的目的,我們只考慮到三個TCR-配體聚合的情況。為使模型簡化,做以下假設(shè):1)一且TCR與MHC/pep配體交聯(lián),無論其活化與否,都將發(fā)生形態(tài)變構(gòu),無法第二次被配體結(jié)合。2)在C0,C1,C2,C3上,MHC/pep與TCR的離解率km均相同;同時(shí),在C2,C中,每個TCR-pep/MHC都以同等幾率發(fā)生離解。因此,TCR(R或R)從C0,C1,C2,C3的離解率分別為km,km,2k,3km3)各種高價(jià)復(fù)合物都是由其次價(jià)復(fù)合物和C相互作用得到,即不考慮2個C1形成C2和C1,C2形成C3的情況。這樣每種低價(jià)復(fù)合物同幾率k的和C形成其相應(yīng)高價(jià)復(fù)合物。同樣的,考慮到各種信號抑制分子的存在,各種高價(jià)復(fù)合物以等幾率k退化為其相鄰低價(jià)復(fù)合物和C。4)在細(xì)胞激活過程中,MHC/pep的總量不發(fā)生改變。5)在T細(xì)胞活化過程,CD45對PTKs活性的作用是雙向的0:即除了CD45對PTKs激酶活性的正作用以外,對于負(fù)調(diào)節(jié)作用,用速率常數(shù)d表示R·向R的退化。考慮關(guān)于配體的守恒,有M=M"+C+C1+2C2+3C3(M'為游離的配體,M為配體總量),得到方程:dt -kam(M -- 2C 2-3C,R+k&cotdr+gR(1-T)(1)dR=-k(C1+2C2+3C3)-dRdCo_-k(M.-Co-C1-2C 2-3C,)R-ka(Co+ CCo+ CCo)+ka(Ci+ C2+ C3)(3)dtdCi=k(Ca-CCo)+k(Ca-Ci)+ka(2C2-Ch)(4)dCi=k-CC-CCo)+k(C -C))+k (3C -2c2(5)dC=kCC-kC3-3△C式(1)中kMR=-k(M1-C0-C1-2C2-3C3)R表示游離配體與靜息TCR的相互作用,即形成復(fù)合物C0的過程;kaC表示靜息TCR與配體復(fù)合物迅速分解,此時(shí)的TCR沒有發(fā)生變構(gòu);dR‘表示活化的TCR在CD45等的負(fù)調(diào)節(jié)作用下,退化為靜息受體;在T細(xì)胞活化過程中,細(xì)胞表面受體會發(fā)生降解作用叫,上面引用了羅杰斯規(guī)律描寫TCR的增長,g是自然增長率,T是每個T細(xì)胞表面TCR的總量(包括R*和R),數(shù)量級大致在1012,這里我們?nèi)≈禐?×10。式(2)中第一項(xiàng)表示T細(xì)胞受體分別從C1,C2,C3高解,由于C1,C2,C3都處于DIGs中,此時(shí)離解出的的TCR已被充分酪氨酸磷酸化,是活化的R*;第二項(xiàng)對應(yīng)式(1)中的第三項(xiàng)表示R向R的退化。式(3)中第一項(xiàng)對應(yīng)于式(1)第一項(xiàng)表示復(fù)合物C的產(chǎn)生;第二項(xiàng)表示了C0在CD4/CD8及其他表面因子作用下進(jìn)DGs產(chǎn)生C1,及分別和C1,C2作用產(chǎn)生C2,C3的過程,這是C的消耗過程An°★出翻中的影中國煤化工CNMHG452生物物理學(xué)報(bào)2001年響;第三項(xiàng)是第二項(xiàng)的逆過程,我們假設(shè)k和km在DGs內(nèi)外有著相同的影響。式(4)中knC,kC2,kx2C2代表C1的增量,分別表示C進(jìn)人DlGs,C1從C2中分離退出,以及TCR與C2解離作用對C1的貢獻(xiàn);同樣,kC1C,k=C1,kmC1表示C1的消耗,分別代表了CC1作用生成C2,C1分離退出DGs,及TCR與C1發(fā)生離解作用。和(4)式一樣,式(5)式(6)相應(yīng)各項(xiàng)分別表示三種不同過程對C2和C3增減的影響在可溶性條件下,不考慮CD4/CD8的輔助作用,TCR與顯效配體有著極低的結(jié)合親和力以及高離解率(km=~0.02s1)3,因此復(fù)合物的壽命很短。低親和力與短壽命為連續(xù)觸發(fā)提供了可能,事實(shí)上,一個MHC/pep復(fù)合物甚至可以觸發(fā)~200個TCRs。由于CD4與DIGs的相互作用的相關(guān)報(bào)道較少,對于km,k參數(shù)的選取,可依據(jù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限,我們采用參數(shù)掃描的方法,在滿足生物條件的前提下,估計(jì)k的取值范圍在101~10s2,而k。不是模型的敏感參量我們?nèi)≈禐?2s。采用 Perelson的估算方法確定丸。取值范圍10~10s1?？紤]外周的生物背景,我們?nèi)=1×10s1,d=1×10s-23結(jié)果在進(jìn)行數(shù)值計(jì)算之前,我們對方程的定態(tài)進(jìn)行穩(wěn)定性分析,在M=0時(shí),得到方程的穩(wěn)定定態(tài)解(T,0,0,0,0,0)。這表明在沒有抗原刺激的情況下,T細(xì)胞處于穩(wěn)定的靜息狀態(tài)。利用本文模型可以對幾種實(shí)驗(yàn)結(jié)果作出統(tǒng)一的解釋。為方便起見,如無特別說明,將一個T細(xì)胞上的TCR總數(shù)做歸一處理,即以下各圖中的縱軸均表示有關(guān)量占TCR總數(shù)的百分比,10MHC/pep的單位是 molec/um2,即每平方微米80APC表面上的分子數(shù)。31模型可以解釋少數(shù)抗原激活T細(xì)胞的問題最近的研究表明,能夠激活T細(xì)胞的MHC/pep的濃度可以在很大范圍內(nèi)變化,很低濃度的0MHC/pep也可以導(dǎo)致TCR的大幅度下調(diào),而達(dá)到T細(xì)胞活化所需的鯛值(TCR下調(diào)嗎2)。從AHC-pep我們的模型中可以看到,TCR下調(diào)隨配體的變Fg.1 The number of ligands affects化,在很低配體濃度下也可以導(dǎo)致大量的 TCR immune response. A few ligands are下調(diào)(圖1),甚至1.0 molec/.pm2的抗原配體就 nough to activate a t cell能導(dǎo)致大約80%的TCR下調(diào),和 Valitutti i等(k=50,bm=5×10's,km=202)人實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合。32T細(xì)胞對抗原的識別是非常敏銳的,細(xì)胞對抗原的應(yīng)答不僅和TCR配體的濃度相關(guān)更取決于是什么配體和TCR結(jié)合。不同的離解率表示了不同配體種類,指定了抗原也就固定了他于特定T細(xì)胞克隆表面受體的k如,在同一配體濃度下,不同k的配體將導(dǎo)致不同程度的細(xì)胞應(yīng)答。km是最終應(yīng)答產(chǎn)物的決定因素之一。能夠激活T細(xì)胞的km應(yīng)該有一定的范圍。當(dāng)k太大時(shí),TCR-MHC/pep的半衰期t2相對就短復(fù)合物迅速解體沒有機(jī)會在輔助受體的幫助下進(jìn)入DIGs,也就不能為R‘的上調(diào)做出貢獻(xiàn)。當(dāng)km太小時(shí),TCR-MHC/pep的半衰期t2相對就長,雖然形成的復(fù)合物可以進(jìn)人DIGs激活TCR.但是小離解率大中國煤化工CNMHG第3期T細(xì)胞活化的動力學(xué)模型大降低了每個配體可以觸發(fā)的TCR數(shù)目,不利于細(xì)胞活化。因此,只有少數(shù)配體才可以在09低濃度下激活T細(xì)胞(圖2),這是與實(shí)驗(yàn)相符著不同的km,相應(yīng)形成的TCR- MHC/pep肴,的16。由于相同抗原配體對不同TCR受體有0.10著不同的半衰期,也就產(chǎn)生不同的應(yīng)答結(jié)果這也許是相同抗原對不同T細(xì)胞系,分別表現(xiàn)0.010.1為拮抗劑、半顯效劑和顯效劑的可能機(jī)制。1/k(s)3.3丸對細(xì)胞應(yīng)答有著的重要影響。當(dāng)配體rg,2 Only a few ligands with specific與TCR的結(jié)合親和力很強(qiáng)時(shí),他們有著很高的 king in a range can be recognized by結(jié)合幾率,在相同的配體濃度下,有更多的配體 specific TCRs.. No ligands whose kin同時(shí)與細(xì)胞表面的TCR結(jié)合,可以傳導(dǎo)給T細(xì) with the TCRs is out of the range can胞更強(qiáng)大的信號,相反則只能以微弱的信號刺activate thet cell, even the number of激細(xì)胞。kn的增加,使可以激活細(xì)胞的最低配ligands is enough(ko=20.8s, kn=體濃度大幅下降(圖3),但并不影響細(xì)胞應(yīng)答對x10-s1,M=0.6mol/pm2)km的依賴(數(shù)據(jù)未給出),并不能把拮抗劑變成顯效劑34輔助受體CD4/CD8在細(xì)胞應(yīng)答中起著重要作用,沒有CD4CD8的參與,即便對于顯效劑細(xì)胞應(yīng)答也處于極低的水平,無法保證細(xì)胞的正常激活。k的增加可以大大降低細(xì)胞激活的最低配體濃度(數(shù)據(jù)未列出),與km的影響不同的是,它同時(shí)也改變了應(yīng)答對km的依賴作用從圖4中我們可以看到,對于特定的T細(xì)胞克隆及指定抗原配體(km),增大k。明顯增加了活化TCR(R·)的百分含量。同時(shí)隨著k的增加,每個配體觸發(fā)激活T細(xì)胞受體的數(shù)目也大大增加了,這不僅表現(xiàn)在同濃度抗原能夠獲得的最大活化TCR濃度的增加,也反映在TCR- MHC/ pep復(fù)合物的結(jié)合時(shí)間的降傌(k的增加)。更為有趣的是,伴隨著k的增加,對于同一細(xì)胞系,能夠激活T細(xì)胞的配體種類大大增加了,這反映在相同抗原濃度下,能5×103k。=20.8=6×10·000L0.010.10.1MHC-pep1/k(s)FIg 3 The affinity between TCR and lig. Flg. 4 Co-receptors affect the immune re-and affects the immune response. The limit sponse. For given TCRs, the kun between lig-ligand number that can activate the t cell and and TCR changes obviously when ka, thereduces while ku increases(k=88, ku= affinity between ligand and CD4/ CD8, alters20.0-1)(kx=1中國煤化工CNMHG生物物理學(xué)報(bào)001年夠達(dá)到TCR下調(diào)8000的km范圍的增加。它甚至可以把抗劑轉(zhuǎn)變成顯效劑, vignali"等人的實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。4討論由于配體與TCR的結(jié)合親和力kn、復(fù)合物的離解率km和輔助受體的作用k都決定于特定的配體與特定TCR相互作用,在細(xì)胞應(yīng)答的早期過程中,km,km,k。共同作用,決定了細(xì)胞對不同種類配體的應(yīng)答。從我們的模型可以看到,km是一個重要的參量,它不僅決定了TCR識別配體的特異性,也為配體的連續(xù)觸發(fā)提供了條件,決定了TCR與配體的最終作用結(jié)果。CD4CD8在T細(xì)胞活化過程中的作用應(yīng)當(dāng)引起我們更多的注意,它不僅參與TCR對配體的識別,還參與了刺激信號的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于輔助受體與MHC的相互作用,抗原提呈細(xì)胞的細(xì)小變化,也將直接影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終結(jié)果CD/CD8通過和MHC/pep的相互作用,鞏固了原本脆弱的TCR-配體交連,影響T細(xì)胞對配體識別。同時(shí),通過對TCR-配體復(fù)合物間離解率的影響-這可能來自于APC的變化,以及與直接相連的P56*直接參與了胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。與CD4CD8相連的PTK很可能在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起到了關(guān)鍵作用。另外,它還可能通過直接和TCR的相互作用以及CD4/CD8跨膜分子間的作用,并在其它表面因子的協(xié)助下保證了TCR-pep/MHC復(fù)合物在DGs中的聚集。CD4/CD8分子間的相互作用機(jī)制,還尚待討論。模型還解決了T細(xì)胞活化過程中,PTKs的補(bǔ)充問題。T細(xì)胞表面的DGs中含有大量的蛋白酪氨酸激酶包括在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)早期起重要作用的Src、Syk家族 PTKs, TCR-配體復(fù)合物向DIGs中的集聚,為刺激信號與向下轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的大量PTK建立了聯(lián)系,同時(shí),這種集聚作用還把CD45等對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有負(fù)調(diào)節(jié)作用大分子排斥在了DG之外,保證了信號的正常下傳。在DGs內(nèi),刺激信號首先激活了與 TCR-CD3及CD4/CD8直接相連的酪氨酸激酪,并通過CD3分子上的TAMs與更多的PTKs發(fā)生聯(lián)系",使信號級聯(lián)放大,并最終實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的活化增殖。TCR觸發(fā)導(dǎo)致的細(xì)胞活化過程是一個重要而又復(fù)雜的過程,對活化早期細(xì)胞表面TCR與配體相互作用的正確認(rèn)識,將有助于對整個活化進(jìn)程的全面理解。我們的工作還只做到DG中形成三個TCR-MHC/pep復(fù)合物的狀況,得到一些初步的結(jié)果。事實(shí)上,在T細(xì)胞活化過程中,在APC與TCR的相互作用中,在膜上一個“免疫突觸”中可能包含了上百個TCR-MHC/pep復(fù)合物,它們在特定膜區(qū)域移動聚集,以加強(qiáng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。對于確定這個免疫突觸形成的完整機(jī)制以及這個免疫突觸是否是以一個整體參與免疫應(yīng)答,一個免疫突觸中所包合的TCR- ligand數(shù)目等等問題還需要大量研究工作來回答。中國煤化工CNMHG第3期T細(xì)胞活化的動力學(xué)模型455參考文獻(xiàn):[11 Cardenas ME, Heitman J, Role of Calcium in T-Lymphocyte Activation, Adcances in Second Messengerand Phosphoprotein Reserch(MI. New York: Raten Press Ltd, 1995[21 Davis MM, Boniface J], Reich Z, et al. Ligand recognition by aB T Cell Receptors[J]Annu Rev Immunol, 1998, 16: 523-544[3 Horejsi V, Drbal K, Cebecauer M, et al. GPI-microdomains a rote in signalling via immunoteceptors[JIImmunol Today, 1999, 20: 356-361[4] Ramnlik X. Todd B, Qingqi L, et al. Membrane compartmentation is required for efficient T cellactivation[J. Immunity, 1998, 8: 723-732.[5] Rudd CE, Janssen 0, Cai YC, et al. Two-step TCR/CD3-CD4 and CD28 signaling in T cels: SH2/SH3domains, protein-tyrosine and lipid kinases[J]. Immunol Today. 1994, 15: 225-233[61 Leitenberg D, Boutin Y, Constant S, et el. CD4 regulation of TCR signaling and T cell differetiationfollowing stimulation with peptides of different affinities for the TCR[J J Immunol, 1998, 161: 1194-1203171 Toshiko S, Alex S, Ellis LR. Molecular recognition of antigen involves lattice formation between CD4MHC class II and TCR molecules[J1. immunol Today, 1995. 16: 581-587[81 Ziv RJ, Jay B, Daniel SL, et al. Ligand-specific oligomerization of T-cell receptor molecules[J1Natur,1997,387:617-620[9] Valitutti S, Lanzavecchia A. Serial triggering of TCRs: a basis for the sensitivity and specificity of antigenrecognition[J1. Immunol Today, 1997, 18: 299-306.[101 Koretzky GA. Role of the CD45 tyrosine phosphatase in signal transduction in the immune system(JIFASEB J,1993,7:420-426.[111 Valitutti S, Muller S, Salio M, et al. Degradation of T cell receptor(TCR)-CD3- complexes after antigenicstimulation[J]. J Exp Med, 1997, 185: 1859-1864[121 Viola A, Lanzavecchia A. T cell activation determined by T cell receptor number and tunable thresholds[J1Science,1996,273:104-106[13] Lord GM, Lechler RI, George AJT. A kinetic differentiation model for the action of altered TCRligands[Jl. Immunol Today, 1999, 20: 33-39[141 De Boer RJ, Perelson AS. Towards a general function describing T cell proliferation [JI. J Theor Bi1995,175:567-576[15] Valitutti S, Muller S, Cella M, et al. Serial triggering of many T-cell receptors by a few peptide-MHCcomplexesII1. Nature, 1995, 375:148-151[16] Graloui A, Bromley SK, Sumen C, et al. The Immunological Synapse: A Molecular Machine ControllingT Cell Activation[JI. Science, 1999, 285: 221-226.[171 Vignali DA, Strominger JL. Mino acid residues that flank core peptide epitopes and the extracellulardomains of CD4 modulate differential signaling through the T cell receptor[JI. J Exp Med1994,179:1945-19568】張偉鄧友金安慎.CD45在T細(xì)胞括化中的作用[J.北京師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2001,37:169】新先清張偉濠安慎.T細(xì)匙對不同配體的鑒別模型[J].北京師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2001,37(3):317中國煤化工CNMHG456生物物理學(xué)報(bào)200年A DYNAMICAL MODEL DESCRIBING T CELL ACTIVATIONZHANG WeiYANG Xian-qing,Physics Department of Beijing Normal University, Beijing 100875, China)Abstract: The function of Digs detergent-insoluble glycolipid-enriched do-mains)in the immune response has become a focus of discussion in immunology.Atheoretical model is proposed in this paper which accounts for the interaction of TCRwith its ligand to confirm the importance of the immunological synapse and the mech-anism of sufficient PTKs recruitment in t cell activation. This model relies on a serialtriggering model. The mechanism of interactions between the antigen-specific TCRsand their antigentic ligands is explored. The function of the co-receptors during theformation of the immuological synapse and the recognition of the antigen by the TCRis investigated It is theoreticallythat subtle changes of ligands would influencethe outcomes of t cell receptorUsing this model, it isshown thae accessaffinity of TCR with ligand, the ligand dissociation rate from TCR-pep complex andthe co-receptors play important roles in determining the outcomes of T cell activationWith respect to the certain ligand and certain t cell clone, the dissociation rate determines the ligand agonist or antagonist. In addition, through the interaction of CD4CD8 with TCR-MHC/ pep, the co-receptors change the dissociation rate of thecomplexes and consequently affect the outcomes of the immune response. The modelproved that the oligomer of tcr-pep/MHC complexes in the digs is important whilethe sufficient PTKs within diGs assure the signal transductionKey Words: Affir中國煤化工CNMHG