84醫(yī)學(xué)綜述2008年1月第14卷第1期 Medical Recapitulate,an08,l.14,no.1天乙醇性肝病黃慶科(綜述)林菊生審校(1.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,浙江溫州250002.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院消化內(nèi)科,武漢430030中圖分類號:R575.5文獻標(biāo)識碼:A文章編號:1006-2084(20)01-08-04摘要:乙醇性肝病是一有特異性病理生理改變的肝臟損傷。乙醇性肝病在組織病理學(xué)上主入量是個體化的,而且已明確有很多要表現(xiàn)為3種形式:乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎和乙醇性肝硬化乙醇性肝病的發(fā)病機制尚不酒以外的因素決定乙醇性肝損害的明,但免疫機制和自由基損傷被認為起重要作用。乙醇性肝病的臨床表現(xiàn)包括乏力不適,黃敏感性。如一些特殊基因的多態(tài)性,皰等。治療的主要措施是戒酒、感染和門脈高壓等井發(fā)癥的處理、營養(yǎng)支持可預(yù)示某些特殊人群對乙醇的肝毒性關(guān)鍵詞:乙醇;肝疾病;肝硬化有更大的敏感性,尤其是TNF激動子 Alcoholic Liver Disease HUANG Qing-e' LIN Ju-sheng2.(1. Department of Gastroenterology,的突變和乙醇代謝酶系統(tǒng)的突變,包 filiated Hospital of Wenuhou Medical College, Wenzhou 325000,China: 2.Department nterology Tongj Hospital of Tongi Medical College of Huathong University of Science and Technology, Wuhan 430030,w400括乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶、和微粒體 China)氧化酶系統(tǒng)。肝炎病毒感染也可加重 jury with specific pathophysiologic chang ALD患者的肝損害,另外有些研究顯 es, which has three manifestations in histopathology, including alcoholic fatty liver, alcoholic hepatitis and al- coholic cirhosis. The pathog coholic liver disease is not very clear but immunological mechanism肥胖可能是一危險因素 and free radical injury are consid play important role in its genesis The elinieal manifestation of aleo-ALD的發(fā)病機制較復(fù)雜乙醇本 holie liver disease ineludes debility so on. Its main therapy includes stoping drink- ing, treating its complications such as infection portal hypertention and so on and nutritional support身對肝臟組織細胞有直接損傷作用。 Key words: Alcohol; Liver disease; Cirrhosis乙醇是脂溶性物質(zhì),它破壞生物膜的脂質(zhì)雙分子層,改變膜的順應(yīng)性及對乙醇性肝病( alcoholic liver disease,aLD)在西方國家是常鈣的通透性,影響膜的結(jié)構(gòu)和功能。同樣也破壞線粒體膜的見的疾病和主要死亡原因之一。近來隨著中國經(jīng)濟水平的發(fā)結(jié)構(gòu)和功能。乙醇還可通過氧化應(yīng)激引起肝臟損傷。乙醇在展,乙醇的消耗量增加,ALD明顯增多。ALD在組織病理學(xué)上肝細胞內(nèi)的級聯(lián)氧化過程中,導(dǎo)致輔酶轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔主要表現(xiàn)為3種形式:乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎和乙醇性肝酶I,使還原型輔酶/輔酶的比值明顯增高,進而出現(xiàn)氧硬化,這3種形式可單獨或混和存在。ALD的發(fā)病機制較復(fù)化還原作用的改變,產(chǎn)生過多的氧應(yīng)激產(chǎn)物,如OH-、O2雜乙醇及其代謝產(chǎn)物對肝臟可發(fā)生直接和間接損傷。治療H2O2等自由基,這些自由基可激活磷脂酶及脂質(zhì)過氧化反的主要措施是戒酒、感染和門脈高壓等并發(fā)癥的處理、營養(yǎng)支應(yīng),破壞膜磷脂,改變膜通透性和流動性,從而改變與膜結(jié)合持,而激素治療尚有爭論。對于進展的乙醇性肝硬化,一可的酶、受體和離子通道的微環(huán)境,影響其功能。此外脂質(zhì)過氧治愈的方法是肝移植?；€影響DNA和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。正常肝內(nèi)存在抗氧1發(fā)病機制化物質(zhì),如谷胱甘肽和維生素A、C、E等。長期酗酒者,肝細人體攝的乙醇主要在十二指腸、上段回腸以及胃通過胞內(nèi)谷胱甘肽含量明顯降低,以線粒體最為明顯,從而加劇對單純擴散吸收,進入血循環(huán)后迅速分布,在肝肺及腦部等血線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損害。長期飲酒造成的營養(yǎng)吸收不良也管分布較多的器官很快達到平衡。乙醇在體內(nèi)不能儲存,使食物中抗氧化劑吸收減少因此,長期飲酒導(dǎo)致機體內(nèi)促主要在肝臟內(nèi)被乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶系統(tǒng)所氧化氧化物質(zhì)產(chǎn)生明顯增多和抗氧化物質(zhì)的減少,促發(fā)氧化應(yīng)激代謝。當(dāng)血循環(huán)中乙醇含量較低時,主要由乙醇脫氫酶代謝。最終導(dǎo)致肝細胞死亡或亡當(dāng)乙醇水平很高時或長期飲酒者,則主要由微粒體乙醇氧化乙醇的主要中間代謝產(chǎn)物乙醛對肝細胞損傷更為突出,酶系統(tǒng)起作用,其功能依賴于細胞色素P450。乙醇經(jīng)上述酶并且可以阻止其自身在線粒體的氧化,使這一毒性物質(zhì)不斷解途徑代謝后的主要代謝物是乙醛,同時還產(chǎn)生氧應(yīng)激產(chǎn)物。增加。乙醛能降低肝臟對脂肪酸的氧化;損傷線粒體,抑制三乙醛隨后又被乙醛脫氫酶氧化代謝為乙酸,最終的產(chǎn)物是二羧酸循環(huán);影響肝臟的微管系統(tǒng)造成脂質(zhì)和蛋白質(zhì)在肝臟細氧化碳和水。長期乙醇攝入可致乙醇脫氫酶活性減低,不能胞中沉積;與細胞膜結(jié)合而改變其通透性及流動性;抑制及時代謝乙醛,而導(dǎo)致過多的乙醛在體內(nèi)(主要在肝臟局部)DNA的修復(fù)和DNA中胞嘧啶的甲基化,從而抑制細胞的分化潴留。及損傷組織的再生、修復(fù)。乙醛主要在肝小葉中央?yún)^(qū)產(chǎn)生發(fā)生ALD所需要乙醇的量大約為每天80g,并持續(xù)數(shù)年。增多,此處為中央靜脈終末供血,含氧量最低,最容易出現(xiàn)缺在乙醇攝入量相同的情況下,女性發(fā)生ALD的危險性要明顯氧性損傷。乙醛可通過黃嘌氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基,其高于男性以往認為女性胃內(nèi)乙醇脫氫酶量少活性低是危本身能與谷胱甘肽的巰基以及抗氧化酶蛋白結(jié)合,使谷胱甘險性增高的原因現(xiàn)認為與女性飲酒后內(nèi)毒素水平高及雌激肽水平下降,機體內(nèi)源性抗氧化能力減弱,難以清除過多的自素上調(diào)內(nèi)毒素受體CD1和核因子kB與腫瘤壞死因子(tumor由基。當(dāng)生成的活性氧量超過了超氧化物歧化酶或谷胱甘肽 necrosis factor,f)-a的表達有關(guān)。然而發(fā)生ALD的乙醇攝等抗氧化因子的清除能力時肝細胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)導(dǎo)致醫(yī)學(xué)綜述2008年1月第14卷第1期 Medical Recapitulate Jan 20vo,n.85肝細胞損傷。脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致丙二醛和4羥壬烯酸的產(chǎn)生,化,它們可先后順序出現(xiàn)或并存。乙醇性肝炎時可表現(xiàn)有乏其含量反映了體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的水平,而且也能作為人體損力不適、厭食、營養(yǎng)不良、發(fā)熱、黃疸、惡心、嘔吐等,體征常有傷的損害因子。乙醛作為一高活性物可以和蛋白核酸、磷脂肝腫大伴觸痛,皮膚紅斑及顏面部毛細血管擴張乙醇性肝上的氨基酸共價結(jié)合,形成穩(wěn)定的加合物,從而改變了原來的硬化的臨床表現(xiàn)與非酒精性肝硬化類似,可見肝掌、蜘蛛痣、功能,如和微管蛋白結(jié)合后損害蛋白分泌,導(dǎo)致水與離子的潴腮腺腫大、男性乳房發(fā)育、脾大和食管靜脈曲張破裂出血,也留,細胞容量增加發(fā)生氣球樣變;與酶結(jié)合導(dǎo)致酶活性下降;可出現(xiàn)腹水及肝性腦病。同時加合物形成作為一新的抗原物質(zhì),可引起機體的免役反乙醇性肝硬化患者可發(fā)生門脈高壓,而單純乙醇性肝炎應(yīng)。乙醛和丙二醛不但各自能與蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物,二患者也可發(fā)生門脈高壓,因為乙醇可直接增加門脈壓力,促進者還能互相促進對方的活性,共同與蛋白質(zhì)結(jié)合形成丙二醛肝內(nèi)血管阻力增加和門脈高壓。通常門脈高壓包括食管靜脈乙醛復(fù)合物,改變蛋白質(zhì)原來的功能,可導(dǎo)致蛋白酶失活、蛋破裂出血、腹水及自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征,所有以上均提白修復(fù)功能損害、自身抗體形成、谷胱甘肽耗竭、線粒體損傷示疾病嚴(yán)重并預(yù)后不良。和氧利用障礙,還能直接刺激膠原蛋白的合成,從而促進肝纖感染是乙醇性肝炎患者最常見的死亡原因之一。營養(yǎng)不維化的發(fā)生。良、肝硬化、院內(nèi)侵襲性操作都會增加感染的風(fēng)險。另外,乙在ALD肝組織中有明顯的鐵沉積,且肝臟鐵質(zhì)沉積與醇導(dǎo)致的腸道對微生物屏障下降也會增加風(fēng)險。由于和乙醇ALD生存率負相關(guān)ALD患者肝內(nèi)鐵質(zhì)積聚過多可能與氧化性肝炎患者免疫功能相關(guān),需對感染和侵襲性操作進行仔細應(yīng)激反應(yīng)加劇有關(guān),氧化應(yīng)激使鐵蛋白基因的mRNA表達增評估。通常頻繁發(fā)生的感染包括自發(fā)性腹膜炎、吸人性肺炎、加,從而上調(diào)鐵調(diào)節(jié)蛋白活性,致肝細胞游離鐵增多。鐵通過下肢蜂窩組織炎。催化超氧化物和過氧化氫轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼜娪辛Φ难趸瘎┤缌u自由3輔助檢查及診斷基而引起氧化應(yīng)激,通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及蛋白和核酸的氧飲酒史是診斷ALD所必需的依據(jù)。2002年中國制訂的化引起組織損傷,并直接刺激膠原纖維增生,致纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)為:折合乙醇量>40g/d,女性≥20g/d,飲酒時間超過最近幾年研究證實,腸源性內(nèi)毒素是引起ALD的重要因5年,或2周內(nèi)有大量飲酒史(>80g/d)很多調(diào)查表曾被用素。通過抑制腸道革蘭陰性菌及其內(nèi)毒素的產(chǎn)生能極大地來評價酗酒的程度。1個較常用的評估表是CAGE調(diào)查表,減輕實驗動物ALD的發(fā)生和嚴(yán)重程度。而單純內(nèi)毒素處理內(nèi)容包括:你是否想過減少(cut down)你的飲酒量?當(dāng)有人指也可誘導(dǎo)實驗動物出現(xiàn)類似ALD的肝臟病理變化。酗酒時責(zé)你飲酒時你是否感到憤怒(annoyed)?你是否因飲酒而感到因腸道細菌過度生長、腸黏膜通透性增加、腸細菌移位以及免沮喪或內(nèi)疚(guilty)?你是否早上一起床就飲酒或者以飲酒刺疫功能受抑制等,導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥。腸源性內(nèi)毒素首激精神來通宵(eye-e-opener)工作?對這些問題的肯定答案都需先與血液中結(jié)合蛋白形成復(fù)合物而轉(zhuǎn)運,到達肝臟后與要進一步的調(diào)查。 Kupffer細胞的內(nèi)毒素受體CD結(jié)合并激活 Kupffer細,這一然而患者甚至是他的家人經(jīng)常會隱瞞飲酒史,CAGE調(diào)激活通過Tol樣受體4介導(dǎo),并有 NADPH氧化酶的參與。查表易受影響,因此很多生化標(biāo)志物就被研究用來檢測。大 NADPH氧化酶激活后產(chǎn)生活性氧,后者進一步使核因子B部分的血清標(biāo)志物都是在對肝功能損傷檢查的基礎(chǔ)上間接評復(fù)體激活,使B解離并降解。核因子B轉(zhuǎn)位 Kupffer細胞估酗酒程度,包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase核,啟動以TNF-a為主的多種細胞因子轉(zhuǎn)錄,生成和釋放ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( aspartatetransaminase,asT)水平、AST/TNF-a等細胞因子介導(dǎo)炎癥形成ALT比值和y谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平。AST水平升高的敏感度tnf-a作為巨噬細胞釋放的因子在1975年被首先發(fā)現(xiàn),(50%)要高于ALT(35%),ALT的特異度(86%)要高于AST能造成細胞的變性和壞死。TNF基因轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生相對分子質(zhì)(82%)。ALT、AST可高于正常值5~10倍,但一般低于量為17×10的無活性蛋白,然后聚合形成相對分子質(zhì)量為5mka/L,而且AST水平往往高于ALT,80%患者AST/ALT比值51×103的活性TNF-a?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)絕大部分細胞有兩種不同的>2。二者比值倒置時需除外病毒性肝炎及自身免疫性疾TNF受體,相對分子質(zhì)量為55×103和75×103的受體。病,或有非乙醇性脂肪肝炎存在。谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶中度至高環(huán)中的TNF-a大部分是和相對分子質(zhì)量為55103的受體結(jié)度升高,敏感性高但特異性差,因為谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在很多合,造成鏈接反應(yīng)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TNF在乙醇性肝炎肝損傷的其他臟器中存在,且很多藥物可使其升高。當(dāng)戒酒>4周后,發(fā)病機制中起重要作用。TNF-a的生物學(xué)反應(yīng)如發(fā)熱、中性ALT、AST水平和y谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可顯著下降。因為乙醇粒細胞上升低血壓等,在急性乙醇性肝炎患者中也能觀察對骨髓有毒性,平均紅細胞容積也被用來評價酗酒程度,但敏到。研究顯示,乙醇性肝炎患者血漿TNF-a平升高,并和死感性通常<50%。一些新的實驗室檢查,包括無糖轉(zhuǎn)鐵蛋白亡相關(guān)。而且乙醇性肝炎患者外周血單核細胞和 Kupfer細和線粒體AST,以及無糖轉(zhuǎn)鐵蛋白和總轉(zhuǎn)鐵蛋白比值、線粒體胞產(chǎn)生TNF-a增多,提示這些患者對內(nèi)毒素刺激TNF釋放的AST和總AST的比值近來正被研究。白細胞升高,一般在12閾值降低?！?0°-20×10/L之間,但有時也可有類白血病反應(yīng)。其他2臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥生化異常還有低鉀、低鎂、高尿酸血癥等。ALD分為乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎和乙醇性肝硬化。嚴(yán)重乙醇性肝炎時出現(xiàn)血清膽紅素水平明顯升高,凝血大部分人經(jīng)一段時間的酗酒后發(fā)生脂肪肝。然而這過程通常酶原時間延長及低蛋白血癥。和轉(zhuǎn)氨酶水平相比較,凝血酶是無癥狀的,常僅有輕度肝大,戒酒后也完全可逆。經(jīng)長時間原時間和膽紅素水平反應(yīng)了乙醇性肝炎的嚴(yán)重程度,對預(yù)后酗酒后有15%~20%進展為乙醇性肝炎和(或)乙醇性肝硬有重要意義。較常用的評價方法是功能評估( discriminant·86·醫(yī)學(xué)綜述2008年1月第14卷第1期 Medical Recapitulatean2008,vl.14,no.1表1格拉斯哥乙醇性肝炎評分之久。繼續(xù)飲酒則預(yù)后不良,7年生存率僅為50%,而戒酒的指標(biāo)1分2分3分為80%。生存率也受到是否發(fā)生肝硬化及其并發(fā)癥的影響。年齡<50≥50輔助治療要求一個集體,包括輔助治療專家、普通護理人員、血白細胞(10)<15≥15心理學(xué)專家的共同配合。尿素(mmol)5≥54.2營養(yǎng)到目前為止,還沒有證據(jù)表明營養(yǎng)不良是乙醇性肝損傷的直接原因。由于各種因素如食欲下降、惡心嘔吐國際化標(biāo)準(zhǔn)比值<1.51.5~2.0>2.0腦病、腸道吸收障礙等,進展期ALD患者均有不同程度的營總膽紅素(mg/L)<7474~148>148養(yǎng)不良,予營養(yǎng)支持來提供能量和維持正氮平衡是必要的而且,ALD患者因為疾病應(yīng)激,其對蛋白和能量的需求會增 function,DF)系統(tǒng)。DF=4.6×[凝血酶原時間值-正常對照值加。最近的一項研究顯示每日8373.6J熱量的營養(yǎng)支持能改(s)]+血清膽紅素值(m/L)10D值超過32提示患者有很善患者的病死率然而,過量的營養(yǎng)供應(yīng)并不會帶來更多的高的病死率,2月內(nèi)病死率>50%。另一些臨床評分包括終益處。腸內(nèi)營養(yǎng)是首選的,但是有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者及腸梗末期肝病模型和格拉斯哥酒精性肝炎評分。終末期肝病模阻、腦病昏迷的患者只能予全胃腸外營養(yǎng)。腸外營養(yǎng)支持可型:3.8×log[血清膽紅素值(mg/L)/10]+11.2×log國際化標(biāo)帶來并發(fā)癥,特別是院內(nèi)感染的發(fā)生,影響患者的生存率。通準(zhǔn)比值+9.6×log[肌酐(mg/L)/10]。在一項研究中終末期肝常腦病并不需要限制蛋白,大部分患者可每餐進食60g蛋白。病模型評分>11的者1個月生存率為45%,而<11的生存有嚴(yán)重腦病的患者進食蛋白會加深腦病,因此需考慮支鏈氨率為96%,它的敏感性和DF評分相似但特異性要好格拉基酸或植物蛋白替代。有些研究顯示,合成類固醇如甲氧氫斯哥酒精性肝炎評分見表1,>9分的患者預(yù)后差。龍可用于營養(yǎng)不良患者,但需進一步研究證實。ALD中B族多普勒超聲是一有效的輔助檢查,可排除膽囊炎、膽管梗維生素缺乏普遍,尤其是維生素B、維生素B、維生素B2和阻、肝靜脈血栓等。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟回聲改變,伴有肝臟葉酸。由于乙醇中毒者及營養(yǎng)不良者對B族維生素口服吸體積增大。影像學(xué)(超聲和CT)上脂肪浸潤的存在,可能對診收差,應(yīng)予胃腸外補充,不然易發(fā)生韋尼克腦病。在乙醇中毒斷乙醇性肝損害提供更多證據(jù)。當(dāng)肝臟不規(guī)則縮小結(jié)合其他伴低血糖患者中,維生素B應(yīng)在糖負荷前給予不然糖負荷指標(biāo)如腹水、靜脈曲張、脾大往往提示嚴(yán)重的肝硬化。彩色多消耗體內(nèi)維生素B儲備,可誘發(fā)或加重韋尼克腦病。其他營普勒超聲可以發(fā)現(xiàn)肝動脈及門靜脈血流的變化。養(yǎng)成分的補充及水電解質(zhì)平衡亦很重要。肝活檢對診斷乙醇性脂肪肝并不是必需的。隨著過去4.3皮質(zhì)激素乙醇性肝炎是一種炎癥形式的肝損傷,而且10年肝病的血清學(xué)和基因?qū)W診斷進展,乙醇性肝炎通常根據(jù)乙醇性肝炎患者自身免疫標(biāo)記物升高表明自身免疫是損傷的臨床和實驗室檢查而診斷,然而對于某些患者可能需要通過發(fā)病機制之一,為皮質(zhì)激素治療提供了理論基礎(chǔ)皮質(zhì)激素活檢來明確診斷和判斷肝損害范圍、嚴(yán)重程度,及排除肝硬化是研究最多的治療藥物,然而經(jīng)多項臨床隨機對照試驗和相的可能,并對預(yù)后有重要意義。但肝穿刺對有凝血障礙和血關(guān)分析后,顯示皮質(zhì)激素對乙醇性肝炎患者療效并不一致小板減少的患者是有危險的。對于這些患者肝活檢的風(fēng)險和大部分試驗未顯示皮質(zhì)激素對治療乙醇性肝炎有統(tǒng)計學(xué)意受益需反復(fù)斟酌,當(dāng)診斷有疑問及要求特異性治療時,必須行義。但是有研究顯示皮質(zhì)激素可能對有肝性腦病的患者有肝活檢,為減少危險性,可通過經(jīng)頸靜脈肝活檢。ALD肝活檢益特征有粒細胞浸潤、小葉中央肝細胞腫脹和壞死、大泡狀和小與生存率相關(guān)的析因統(tǒng)計分析顯示,皮質(zhì)激素治療對有泡狀脂肪變性、 Mallory小體、中央?yún)R管區(qū)纖維化50%膽紅素升高和凝血酶原時間延長的患者有益。因此,針對DF90%接受肝活檢的患者中,乙醇性肝炎都并存不同程度的肝評分超過32分和(或)有自發(fā)性肝性腦病的患者展開了一些硬化活檢有助于排除其他并發(fā)的疾病如丙型病毒性肝皮質(zhì)激素治療的研究。雖然有些試驗表明皮質(zhì)激素可降低炎、血色病或 Wilson病。乙醇性肝炎的病理表現(xiàn)和非乙醇性DF評分超過32分和(或)有自發(fā)性肝性腦病的患者的病死脂肪肝炎極其相似,但在組織學(xué)病變相似的情況下,乙醇性肝率生存可延長1年左右,但是也有研究并沒有顯示皮質(zhì)激素炎的臨床表現(xiàn)要重于非乙醇性脂肪肝炎。對中重度乙醇性肝炎患者的生存有益。由于在試驗中的中國中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)會脂肪肝和乙醇性肝病學(xué)組于治療結(jié)果不一致性,有些學(xué)者采用中位數(shù)統(tǒng)計方法來評價皮2002年10月修訂了乙醇性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)包括乙醇性肝病臨質(zhì)激素對乙醇性肝炎患者生存率影響效果。其中兩項研究均床診斷標(biāo)準(zhǔn)、乙醇性肝病臨床分型診斷和乙醇性肝病病理診表明皮質(zhì)激素對沒有肝性腦病患者無效對于有肝性腦斷標(biāo)準(zhǔn)10。病的患者,研究認為在沒有消化道出血情況下對生存率有一4治療定的益處,但另一項研究并不支持這個結(jié)論。大部分乙醇性戒酒是治療各型ALD的關(guān)鍵,其他治療措施都應(yīng)在戒酒肝炎患者并不適于皮質(zhì)激素治療,包括那些DF評分<32分的基礎(chǔ)上。治療取決于病變的程度,單純脂肪肝除戒酒外無和沒有肝性腦病的患者,以及那些有消化道出血、腎衰竭或有需其他處理。對于乙醇性脂肪肝,曾研究過很多治療方法,然感染的患者。但是基于上述一些研究的結(jié)果,對于DF評分而效果不肯定。>2分和(或)有自發(fā)性肝性腦病,又沒有感染、消化道出血、4.1戒酒及輔助治療無論是對于ALD的短期生存率還是腎衰竭的患者,皮質(zhì)激素可被考慮。然而,在這些選擇的患者長期生存率,其最重要的影響因素是有無戒酒。乙醇性脂肪中,對生存率改善是有限的,為25%~3%,而病死率幾乎為肝患者堅持戒酒,臨床癥狀和實驗室檢查會持續(xù)改善6個月50%。因此,皮質(zhì)激素的治療還有爭議。醫(yī)學(xué)綜述2008年1月第14卷第1期 Medical Recapitulate Jan20..1874.4TNF抗體實驗結(jié)果顯示,細胞因子調(diào)節(jié)通過凋亡和壞用度。研究顯示,患者移植后復(fù)發(fā)酗酒的發(fā)生率為15%~死使細胞死亡是促使和(或)維持乙醇性肝損害的標(biāo)志特別30%。這些數(shù)據(jù)可能偏低,因為很多患者并不承認又酗酒。是凋亡在臨床和實驗的ALD中非常顯?；赥F-a對大部分終末期乙醇性肝病患者作出肝移植決定并不是在移肝損害中起重要作用的,學(xué)者們研究了TNF-a抗體對動物慢植中心,而是由他們就診的內(nèi)科醫(yī)師作出因為絕大部分乙醇性乙醇暴露引起肝損害的抑制作用。 limuro等16發(fā)現(xiàn),大性肝硬化患者并不會主動要求肝移植。對肝移植患者的選擇鼠中單獨注射TNF-a抗體就能有效減輕慢性乙醇暴露引起的需要有一專家組共同研究,包括肝病專家外科醫(yī)師、心理專壞死和炎癥。這些研究均提示,抑制na、其下游信號或家等。大多移植中心要求患者在肝移植前先接受6個月的戒Fas可能會減輕人類的ALD。最近一項報告顯示,已酮可可堿酒去癮治療,移植后生存率明顯提高且術(shù)后患者再酗酒率較(一種抑制TNF產(chǎn)生的藥物)可能對乙醇性肝炎患者有效。低。有活動性乙醇性肝炎的患者不是肝移植的適應(yīng)證,因人類TNF-a單克隆抗體已被證實,對一些慢性炎癥性疾病如為他們?nèi)狈渚频淖C據(jù)并有很高的圍手術(shù)期病死率。隨著干克羅恩病及血管炎等有效,并已用于臨床。有研究顯示,人類細胞技術(shù)的發(fā)展和成熟,有可能徹底解決器官來源和異體移tn-單克隆抗體能改善乙醇性肝炎患者肝功能指標(biāo)。植排異反應(yīng)這兩大難題。TNF在介導(dǎo)肝臟脂肪變性和炎癥中的作用仍有爭論且參考文獻:tf單獨并不能引起乙醇性肝損害。其他的致炎細胞因子在【]王吉耀,涂傳濤酒精性肝病的發(fā)病機制[]臨床內(nèi)科雜志,02急性乙醇相關(guān)肝損害的發(fā)病機制和(或)癥狀中起一定作用。[2] Morgan MY, Sherlock.e- related differences among 1t比如ALD患者的白細胞介素6和白細胞介素8水平都升高, with alcoholic liver disease[J]. Br Med J, 1977, 1(6066): 939-941并和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)因此,n-a抗體的治療作用尚需3進一步研究。4】 hiele WorallS Tuma The chemistry and biological4.5抗氧化應(yīng)激和肝細胞膜損傷乙醇誘導(dǎo)肝損傷部分是 Res, 2001,25(5 Suppl ISBRA): 2185-224S.通過氧化應(yīng)激發(fā)生的,其主要的氧化劑產(chǎn)自 NADPH的氧化和[5]白曉斌,徐曉云,劉浩鐵在酒精性肝病中的作用[]國外醫(yī)學(xué)(或)細胞色素P4502E1而且抗氧化劑,包括S輔酶-L甲醫(yī)學(xué)地理學(xué)分冊200,23):125-127發(fā)生機制研究進展硫氨酸和谷胱甘肽,能減輕氧化和抗氧化之間的失平衡。研[6]楊明杰,周建嫦,黃俊明,等酒精性肝病發(fā)究顯示,谷胱甘肽能改善肝功能生化指標(biāo),但生存率無明顯改[7] Buchsbaum D, Buchanan RG, Centor RMs善。同樣的也曾有過給予維生素E1000U/d共3個月,但未 abuse using CAGE scores and likelihood ratios[). Ann Intem Med,能改善生化指標(biāo)。 [8] David A. Obaid S. Alcoh. Clin Liver Dis,2006,10(2):219-237.氧化應(yīng)激,伴隨乙醛蛋白吸收和脂質(zhì)過氧化,可造成細 Lefkowitch JH Morphology of alcoholic iver disease Clin Liver胞膜功能損傷,繼而肝細胞損傷,是ALD的特征。為使肝氧is,2005,9(1):37-53.消耗減少,研究者們在乙醇性肝炎患者中試驗了丙基硫氧嘧【0]中華肝臟病學(xué)會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組酒精性肝病診斷標(biāo)啶的作用但研究結(jié)果不確定而丙基硫氧嘧啶本身有肝[] Carithers RL Herlong HF Diehl AM et al毒性,因此這個藥仍在試驗中。研究者們也試驗了其他抗氧 apy in patients with severe alcoholic h化復(fù)合物的作用,水飛薊素近來被顯示對乙醇性肝炎患者無 trial[J]. Ann In [12] Mendenhall效,而S輔酶L甲硫氨酸的研究顯示輕度有效 term surv4.6促進肝臟再生乙醇性肝炎特征是肝細胞的損傷和死13]h亡,刺激肝細胞大量增殖的治療是可行的。給乙醇性肝炎患者予胰島素和胰高糖素治療,胰島素和胰高糖素被認為能刺1995,37激肝再生。然而結(jié)果不滿意,且患者容易發(fā)生嚴(yán)重的低血糖。 [14] Hill DB使用有選擇性的生長因子治療如促肝細胞生長因子,但這種生長因子有致腫瘤的潛在可能。[154.7抗纖維化乙醇性肝炎患者發(fā)生中央?yún)^(qū)纖維化,結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆改變。乙醇代謝產(chǎn)物乙醛能刺激肝星狀細胞產(chǎn)生膠【16i原沉積,在乙醇誘導(dǎo)纖維化中起重要作用。秋水仙堿能抑制膠原沉積,曾被研究用于ALD患者,最初的試驗顯示在乙醇性肝硬化患者中有效。但在乙醇性肝炎患者中的研究顯示沒【17Aivi有臨床效果。目前正在研究磷脂酰膽堿的治療效果,它能有效減輕乙醇喂養(yǎng)的狒狒的肝纖維化。 [18] Kono H.4.8肝移植對于進展期的乙醇性肝硬化,惟一可治愈的方法是肝移植。ALD是美國肝移植的第2大適應(yīng)證。普遍認為【19e SaddaALD患者肝移植后有很好的移植后生存率,僅次于慢性膽汁淤積肝病患者。維持高生存率,其一個重要的因素是確保這20]Ma些人在移植后不再酗酒,因為肝移植后酗酒可使移植肝很快 rent mana (Suppl 2):S21-24.進展為肝硬化,并可影響免疫抑制劑應(yīng)用的順從性和生物利收稿日期:2007-03-19修回日期:2007-11-09