第19卷第8期精細(xì)與專用化學(xué)品Aug.20112011年8月Fine and Specialty Chemicals11.新嚴(yán)品開潑抗倒酯的合成研究朱長松'，黃斌，劉駿結(jié)'，陽軍'， 吉建飛，王明亮2(1. 東南大學(xué)成賢學(xué)院化工與制藥工程系，江蘇南京210088;2.東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇南京210088)摘要:以丙酮和馬來酸二乙酯為原料，經(jīng)過邁克爾加成、環(huán)合、?；爸嘏欧磻?yīng)合成了抗倒酯，4步反應(yīng)總收率63. 4%。中間體及產(chǎn)品經(jīng)'HNMR和質(zhì)譜表征。該方法具有操作簡單、成本低、收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:馬來酸二乙酯;邁克爾加成;環(huán)合;?；?重排;抗倒酯Study on synthesis of trinexapac-ethylZHU Chang-song', HUANG Bin', LIU Jun-jie', YANG Jun', JI Jian-fei'，WANG Ming -liang2(1. Department of Chemical and Pharmaceutical Engineering of Southeast University Chengxian College,Nanjing 210088，China;2. School of Chemistry and Chemical Engineering of Southeast University, Nanjing 210088, China)Abstract: Trinexapac -ethyl was synthesized by using acetone and diethyl maleate as the starting material viaMichael addition, cyclization, acylation and rearrangement. The total yield of four steps was 63. 4%. Structureof the product and intermediate was confirmed by ' HNMR and MS. This method has many advantages, such aseasy operation,low cost and high yield, which can be feasible to large scale preparation.Key words:diethyl maleate; Michael addition; cyclization; acylation; rearrangement; trinexapac-ethy!抗倒酯0] (Trinexapac-ethyl) 化學(xué)名為4-環(huán)酸二乙酯為起始原料，二乙胺催化下與丙酮加成反丙基(羥基)亞甲基-3,5-二酮環(huán)己烷羧酸乙酯。應(yīng)生成2;在氫化鈉作用下，縮合成環(huán)得到3,不本品屬環(huán)已烷二酮類植物生長調(diào)節(jié)劑，為赤霉素生分離，直接用環(huán)丙甲酰氯?；玫?，然后在疊氮物合成抑制劑，通過降低赤霉素的含量控制植物旺化鈉催化作用下發(fā)生重排，最終得到1,其合成路長，可被植物莖、葉迅速吸收，根部吸收很少，可線如下:在多種作物上使用。0文獻(xiàn)報道的抗倒酯(1) 合成路線主要有(2~4:+, 人。 EIrNHNaHOEtOEt DMF(1)以馬來酸二乙酯和丙酮為起始原料，經(jīng)加成得到2，然后用乙醇鈉縮合成環(huán)得到3，再經(jīng)過酸化，環(huán)丙酰氯?；玫?，最后在氰化鉀或4-二甲氨基吡啶催化下重排得到1; (2)以3,5-二羥基苯甲酸為起始原料，經(jīng)氫化還原、酯化、酰化、重排得到9A1。方法一原料易得，但中間體及產(chǎn)物后處理繁瑣，NaO)HONaN3.產(chǎn)物純度不高，總收率不高;方法二第一步氫化反應(yīng)條件苛刻，收率低。COOEt綜合比較，我們對方法一-進(jìn)行了改進(jìn)，以馬來中國煤化工MYHCNMH G收稿日期: 2011 -06-02基金項(xiàng)目: 2010 年江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng)新訓(xùn)練計劃立項(xiàng)項(xiàng)目(蘇教高[2010] 27 號，編號60)作者簡介:朱長松(1989-)， 男，從事有機(jī)合成研究。通訊作者:黃斌(1980- )，男，碩士,講師，主要從事有機(jī)合成研究。12●精細(xì)與專用化學(xué)品第19卷第8期該工藝操作簡單，后處理容易，反應(yīng)條件溫.(3)，0.52g (0. 8mmol)疊氮化鈉，1.6g (2.2和，反應(yīng)收率高，易于工業(yè)化。mmol) N,N-二甲基甲酰胺，0.8g (79.2 mol)三乙胺，100mL 甲苯，90C攪拌反應(yīng)4h，TLC監(jiān)測1實(shí)驗(yàn)部分(展開劑: V (乙酸乙酯) : V (石油醚) -1 : 2)，1.1 儀器和試劑原料消失，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入儀器: X4型熔點(diǎn)測定儀，溫度計未校正，上25mL水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至3~4，分液，水相海金鵬分析儀器有限公司; Brucker 400M核磁共用甲苯萃取(2X70mL)，合并有機(jī)相，再用飽和振儀; Agilent 6120質(zhì)譜儀。試劑:馬來酸二乙酯、丙酮、二乙胺、NaH食鹽水洗(2X 20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮得(60%礦物油)、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、到棕黃色液體，減壓(lmmHg)蒸餾收集175~石油醚、環(huán)丙甲酰氯、甲苯、飽和食鹽水、無水硫180C餾分，得到14.8g黃綠色油狀物，冷卻固化得到白色固體1，收率74.0%。熔點(diǎn)34~35°C(文酸鈉、三乙胺，均為市售分析純。1.2 2-丙酮基-丁二酸二乙酯(2) 的合成獻(xiàn)[36°C)。' HNMR (CDCI3 , 400MHz),8:1.13~將馬來酸二乙酯18g (0. 10mol)，丙酮48g1.18 (m,2H);1. 25~ 1.34(m,5H);1.31~1.39(0. 83mol)，二乙胺1.49g (0. 02mol)投人(m,2H);2.69~ 2.97(m,4H);3.04~ 3.10(m,250mL高壓釜，加熱至160C，保溫反應(yīng)24h。冷1H);3.63~3.60(m,1H);4.15~4.23(q, 2H)。卻至室溫，首先常壓蒸餾除去低沸物，然后減壓MS(m/z) :253.2(M+，100%)。(2mmHg)蒸餾收集125~ 130C餾分，得到21.46g淡黃色液體2，收率為89. 2% , HNMR2結(jié)果與討論.(CDCI3 ,400MHz),8:1.20~ 1.27(t, 6H);2.17(s,2.1 2- 丙酮基-丁二酸二乙酯(2) 的合成3H);2.60~3.30(m,5H);4.10~4.15(q,4H)。2-丙酮基-丁二酸二乙酯(2)的合成方法主要1.3 3乙氧羰基-5-氧環(huán)己-1-烯-1-醇環(huán)丙甲酸酯有2種I5.6]: (1)以氯甲酸異丙烯酯、過氧叔丁醇、(4)的合成句250mL的四口瓶中加人氫化鈉3.8g丁二酸乙酯為主要原料經(jīng)過自由基反應(yīng)得到; (2)(60.55%，0. 18mol)和N，N-二甲基甲酰胺以馬來酸二乙酯和丙酮經(jīng)過邁克爾加成反應(yīng)得到。100mL，攪拌，60°C以 下滴加20g (0. 087mol) 2后者原料易得，收率高，故采用第二種方法。到反應(yīng)液中，滴加完之后加熱至90°C，反應(yīng)1h。2.2環(huán)合反應(yīng)、 ?；磻?yīng)TLC檢測(展開劑為乙酸乙酯)，反應(yīng)結(jié)束，得到文獻(xiàn)報道C2.31的環(huán)合、?；磻?yīng)工藝大多分兩棕黃色液體。冰水冷卻控制10~20C，滴加環(huán)丙步進(jìn)行。環(huán)合反應(yīng)采用醇鈉和醇的體系，反應(yīng)完畢甲酰氯9.2g (0. 088mol)，反應(yīng)液在室溫下攪拌經(jīng)過脫溶、酸化、萃取、濃縮，分離出中間體2,0.5h, TLC檢測(展開劑: V (乙酸乙酯) : V然后在縛酸劑的作用下，用環(huán)丙甲酰氯?；?，經(jīng)過(石油醚) =1 : 1)。反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入酸化、萃取、干燥、濃縮得到中間體3。上述反應(yīng)100mL水，用甲苯萃取(2X 75mL)，有機(jī)層用飽及后處理過程復(fù)雜，而且環(huán)合反應(yīng)的溶劑醇必須完和食鹽水洗(2X20mL)， 無水硫酸鈉干燥，減壓全去除，以避免影響?；磻?yīng)。脫溶，得黃棕色液體24.8g4，兩步收率在本文中，我們對環(huán)合、?；磻?yīng)工藝進(jìn)行了96.04%。' HNMR(CDCl3 , 400MHz)8:1.03~1.37改進(jìn)，環(huán)合反應(yīng)選擇氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺(m,7H);1.74~1.77 (m,1H);2.61~2.97 (m,的體系，不分離中間體3，反應(yīng)結(jié)束后降溫，然后4H);3.11~3. 21(m,1H);4.17~4.22 (q,2H);直接與環(huán)丙甲酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，后處理采用直接5.98(s,1H),MS(m/z):253.2(M+，20%),185.2加水，用中國煤化工即可得到4，收(M+- C4 H,O, 100%)。率很高，LHCNMHG人下一步反應(yīng)。1.4 4-環(huán)丙基(羥基)亞甲基-3,5-二酮環(huán)己烷羧與文獻(xiàn)報道的工藝相比，本工藝具有反應(yīng)時間酸乙酯(1)的合成短、后處理容易、反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn)。向100mL四口瓶中加人20. 0g (79. 2mmol)2.3重排反應(yīng)2011年8月朱長松等:抗倒酯的合成研究13在本文中，我們嘗試過用4-二甲胺基吡啶和3結(jié)論氰化鉀作為催化劑，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)較雜，副產(chǎn)物較多，收率不高。當(dāng)選用疊氮化鈉作為催化劑時，達(dá)到了以丙酮和馬來酸二乙酯為原料，經(jīng)過邁克爾加較滿意的效果。由于重排反應(yīng)是該工藝中收率較低成、環(huán)合、酰化及重排反應(yīng)合成了抗倒酯，4步反的一步，因此對重排反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。主要考察了應(yīng)總收率63. 4% (四步反應(yīng)收率相乘)。該合成工.反應(yīng)溫度和疊氮化鈉用量對反應(yīng)的影響。藝具有工藝簡單、反應(yīng)時間短、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適反應(yīng)條件同1.4，考察了不同的反應(yīng)溫度、催合工業(yè)化生產(chǎn)?；瘎┯昧繉χ嘏欧磻?yīng)的影響，結(jié)果見表1和表2。參考文獻(xiàn)表1溫度對合成1的影響[1] Motojima K, Miyazawa T, Toyokawa Y, et al. Cyclohexane溫度/C703010derivatives having plant growth regulating activities, and usesof these derivatives [P]. EP123001, 1984-10-31.收率/%45.564.274.0 .72. 4[2] 高敏，王曉鐘，戴立言，等。抗倒酯的合成工藝[J].農(nóng)藥，2006，45:535-539.[3] Jianr-Lin Huang, Hun Ge Liu, Ding Yah Yang. Acyleyclohex-從表1可看出，90°C是最佳的反應(yīng)溫度。anedione derivatives as potentia! in vivo sequential inhibitors of4- hydroxyphenylpyruvate dioxygenase and GA20 3-hydroxy-表2催化劑對合成 1的影響lase [J]. Bioorganic &. Medicinal Chemistry Letters, 2003,(13): 927-930.n (NaN,) 'n <4)0.02 0.15 燒0. 010.0084] Brunner H G. Preparation of cyclohexanedionecarboxylic acidderivatives as herbicides and plant growth regulators [P].65. 867.2 74.0 69. 5US4693745, 1983-12-19.[5] Jaouhari R, Mailnad B, FlliatreC, et al. A free -radical aceto-nylation method [U]. Snythesis, 1982, 9:760- 763.從表2可看出，n (NaN:) : n (4)為0.01[6] Kokai J, Tokkyo K. Methyl and ethyI acetonylsuccinates [P].時，重排反應(yīng)收率最高。JP59163346，1984-9-14.歐盟加速海上風(fēng)電新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歐盟可再生能源技術(shù)處于世界相對領(lǐng)先水平。發(fā)展可再生能源已成為歐盟應(yīng)對氣候變化、實(shí)現(xiàn)能源戰(zhàn)略、可持續(xù)增長及競爭力、發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的主要內(nèi)容。歐盟及成員國在經(jīng)濟(jì)尚未完全擺脫全球金融危機(jī)、亟待解決“高負(fù)債，高失業(yè)”、普遍實(shí)行財政金融相對緊縮的“困難時期”，仍然圍繞“創(chuàng)新、增長、競爭力”達(dá)成的共識，積極采取各種措施，加大對可再生能源技術(shù)的研發(fā)創(chuàng)新投人力. 度。旨在充分利用其先進(jìn)技術(shù)，產(chǎn)學(xué)研用相結(jié)合，加速可再生能源新興產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。歐盟借助海上風(fēng)↓力資源相對豐富和優(yōu)質(zhì)的特點(diǎn)，利用優(yōu)惠政策和公共財政的杠桿作用，調(diào)動社會各方的投人和積極性，發(fā)展海上風(fēng)力發(fā)電的舉措已取得明顯成效。根據(jù)歐洲風(fēng)能協(xié)會(EWEA)的最新統(tǒng)計報告，截至2011年6月30日，歐盟8個成員國加挪威， 共建有49個海上風(fēng)電場，已有1247座海上風(fēng)機(jī)同輸電網(wǎng)相連，總裝中國煤化工2011年I正在建設(shè)的海上風(fēng)電場共有11個，計劃投資85億歐元，總裝機(jī)容量YHCNMHG新建的海上風(fēng)機(jī)平均單機(jī)裝機(jī)容量達(dá)3400kW，而2010年的平均單機(jī)裝機(jī)容量為2800kW.