國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)2001年第28卷第3期159●063氯乙烯仍受關(guān)注的原因吳維皚，李霜(中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院勞動(dòng)衛(wèi)生與職業(yè)病研究所,北京100050)摘要:雖然氯乙烯是一種 已知的致癌劑和應(yīng)控制的化學(xué)物,但在過去的20年中產(chǎn)量幾乎翻了一番。至今，有些國家職業(yè)性接觸氯乙烯的水平仍然很高,特別是尚未對(duì)其控制的國家則可能更高。最近的研究和監(jiān)測發(fā)現(xiàn),環(huán)境中的過氯乙烯、三氯乙烯等高氯乙烯類溶劑可降解生成氯乙烯,其垃圾填埋場的空氣和地下水中的濃度可分別高達(dá)200mg/m’和12mg/L,成為氯乙烯新的環(huán)境污染源。對(duì)各國有關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)行合并研兗分析發(fā)現(xiàn),接觸氯乙烯工人的肝癌危險(xiǎn)度增加5倍,這主要是由于肝癌中的肝血管肉瘤的危險(xiǎn)度超量45倍所致。截止1998年底,全世界所報(bào)道的肝血管肉瘤數(shù)為197例,平均潛伏期為22年。氯乙烯所致的肝腫瘤,其突變譜明顯不同于非氯乙烯所致的肝腫瘤。氯乙烯代謝產(chǎn)物形成的DNA加合物，特別是1,N*-乙烯腺嘌呤有前致突變劑特性,是造成ras基因和p53基因中A:T堿基對(duì)發(fā)生置換突變的原因。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所得資料進(jìn)行的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià),似乎高估了實(shí)際的危險(xiǎn)度。關(guān)鍵詞:氣乙烯; 肝血管肉瘤;肝癌;危險(xiǎn)度評(píng)價(jià);垃圾填埋場中圖分類號(hào): R994.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 1001-1226(2001 )03-0159-04氯乙烯(VC)是毒性研究最充分的化學(xué)這些工人的肢端溶骨癥和類似雷諾現(xiàn)象的外物之一。早在20世紀(jì)70年代初,動(dòng)物研究周 循環(huán)改變的發(fā)病率增加。到1974年,又首和人的病例報(bào)道就提供了VC致癌的證據(jù)。次 報(bào)道VC接觸工人中發(fā)現(xiàn)多例罕見的ASL,此后，西方國家的氯乙烯/聚氯乙烯(VC/并在隨后的流行病學(xué)調(diào)查中又不斷有新病例PVC)生產(chǎn)工藝和工業(yè)衛(wèi)生方面發(fā)生了明顯報(bào)道，并結(jié)論ASL 與接觸高濃度VC有關(guān)。的變化:關(guān)閉了一些不能嚴(yán)格遵守法規(guī)和衛(wèi)此外,流行病調(diào)查還提示VC可能是一種多生標(biāo)準(zhǔn)的工廠,限制了PVC樹脂及其產(chǎn)品中系統(tǒng)、多器官的致癌劑,可誘發(fā)人類其他肝臟的Vc含量。結(jié)果在VC接觸工人中未再發(fā)腫瘤尤其是肝細(xì)胞癌、呼吸系統(tǒng)腫瘤、肝臟以現(xiàn)與VC接觸有關(guān)的罕見的肝血管肉瘤外的消化系統(tǒng)腫瘤、淋巴和造血系統(tǒng)腫瘤、腦(ASL)。但VC問題至今并未完全解決。最和其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,以及惡性黑色素瘤等。近流行病學(xué)、環(huán)境監(jiān)測及生物機(jī)制的研究表與此同時(shí),動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)也表明VC具有遺明,VC仍然值得關(guān)注!本文主要針對(duì)VC新傳毒性和致癌作用,可在多種動(dòng)物中誘發(fā)近的一-些研究進(jìn)展,作--概要介紹。ASL及其他肝臟腫瘤、乳腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎胚胎細(xì)胞瘤、前胃和肺腫瘤,以及Zym-1歷史背景bal腺瘤等多種腫瘤"。工業(yè).上使用VC始于20世紀(jì)20年代,但.到30年代才發(fā)明把VC聚合成PVC的技術(shù)。2對(duì)環(huán)境的污染聚合過程需在反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行，而附著在釜內(nèi)當(dāng)今世界上大多數(shù)工業(yè)化國家都生產(chǎn)壁上的PVC層需要定期清除?，F(xiàn)在清釜使中國煤化工比1980年翻了用溶劑和自動(dòng)高壓噴槍,但在早先則需工人一番YHCN MH G產(chǎn)氯化溶劑(主進(jìn)入釜內(nèi)用刀、鏟、鑿子和錘等工具進(jìn)行手工要為1,1,1-三氯乙烷),其余95%用于生產(chǎn)操作。其時(shí),工人接觸VC的濃度可高達(dá)PVC。.2600 mg/m2 (1000 ppm) ,甚至更高。結(jié)果發(fā)現(xiàn)新近許多國家報(bào)道[2),在遠(yuǎn)離VC/PVC國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)2001年第28卷第3期生產(chǎn)工廠的垃圾填埋場和工業(yè)廢棄物處理場VC/PVC工廠附近，或甚至就在工廠內(nèi),則工附近的土壤、地下水、含水土層和井坑中,VC人及其家屬就會(huì)接觸到VC。例如,在中國，污染水平很高。- -些地下水樣品中,VC濃度據(jù)報(bào)1998年在距生產(chǎn)工廠50m 外的居民區(qū)高達(dá)12mg/L,垃圾填埋場的氣體樣品中則高空氣中,所測VC的最高和平均濃度分別為達(dá)230mg/m'。研究表明(3),這是由于VC在12.7和4.4mg/m3!4。無氧條件下經(jīng)特殊微生物作用,由含氯較多的氯化乙烯[過氯乙烯(PCE)、三氯乙烯4職業(yè)性接觸和ASL(TCE)和二氯乙烯的同分異構(gòu)體順-1,2-二氯與接觸VC有關(guān)的工業(yè)環(huán)境有VC生產(chǎn)乙烯(cis-1, 2-DCE)、反-1,2-二氯乙烯( trans-廠、VC聚合廠和PVC加工廠等。據(jù)報(bào),美國. 1,2-0CE)和 1,2-二氯乙烯(1,2-DCE)]脫氯1981~ 1983年間接觸VC的工人約8萬人，形成的。PCE和TCE在工業(yè)上用作脫脂、清瑞典1975~ 1980年間為5千多人。由于剛洗金屬部件和電子元件及干洗的工業(yè)溶劑。開始生產(chǎn)VC/PVC時(shí),不認(rèn)為VC為有毒物若對(duì)這些化學(xué)特性很穩(wěn)定的化學(xué)物處理、貯質(zhì),既無防護(hù)措施,也不定期監(jiān)測濃度,致使存、放置不當(dāng),就很易與隨后可能降解形成的1975年前幾乎無可查的濃度資料,或僅有回VC一起污染地下水。雖然據(jù)報(bào)VC還可進(jìn)顧性估計(jì)濃度。如前所述,估計(jì)在20世紀(jì)50-步降解成低氯或無氯的乙烯,并最后生成年代或此前,有些工人,特別是清釜工,接觸CO2和乙烷,但降解速率很慢,故垃圾填埋現(xiàn)濃度可高達(dá)2600mg/m3 ,到70年代中期,則降場及其周圍就會(huì)有VC聚積。據(jù)報(bào),在有氧至上述濃度的1/10,而自1975 年以后,許多條件下,DCE和VC也存在直接或輔代謝性國家的VC水平通常都<2.6~ 13mg/m'。但氧化作用( cometabolic oxidation)。 對(duì)環(huán)境中有的國家，由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)諸原因,一些工廠仍VC形成過程的了解,促進(jìn)了用無氧和需氧輔用陳舊落后的工藝進(jìn)行生產(chǎn),致使工人繼續(xù).代謝過程在原地用生物方法解決氯化溶劑和接觸高濃度的VC,并導(dǎo)致ASL死亡率的大量VC的技術(shù)的發(fā)展。現(xiàn)今,已有實(shí)驗(yàn)室在嘗試增加。分離能使cis-DCE或VC完全脫鹵生成乙烯ASL是一種極其罕見又很難診斷的惡性的細(xì)菌,并取得了一定的進(jìn)展。但值得指出肝腫瘤,在一般人群中只占原發(fā)性肝腫瘤的的是,除特殊情況下,VC一般幾乎不被生物2%。據(jù)報(bào),1975~ 1987年間英格蘭和威爾士降解。每年ASL的發(fā)病率為1.4/10’。 定期對(duì)ASL .進(jìn)行國際性監(jiān)測的結(jié)果表明,截止1985年,3一般人群的接觸全世界由VC所致的ASL為118例,至1993一般人群可通過多種途徑接觸VC:吸人年增至173例,到1999 年末為197例。對(duì)被VC污染的空氣,這主要發(fā)生在VC/PVC 工99例ASL進(jìn)行統(tǒng)計(jì)所得的潛伏期為22年。廠或廢棄物處理場附近;飲用受污染的水;食鑒于ASL的潛伏期較長,雖當(dāng)今的VC濃度用用PVC包裝的食品、軟飲料或藥品;使用已明顯下降,但今后仍會(huì)有ASL發(fā)生。PVC包裝的化妝品而經(jīng)皮膚吸收等(PVC中殘留有VC單體)。但通常一般人群的接觸汽學(xué)研究量極其有限,具體情況則取決于每個(gè)國家的中國煤化工VC/PVC工人進(jìn).THCNMHG規(guī)章措施、事故發(fā)生率或VC前體的擴(kuò)散程，行過m11w子洞耳。天國山歐洲還把早期的度。隨著各國工業(yè)衛(wèi)生條件的改善和對(duì)VC.研究分別合并成兩個(gè)大型的隊(duì)列進(jìn)行死亡率逸散的嚴(yán)格控制，通常一般人群不會(huì)接觸從的前瞻性隨訪。美國的隊(duì)列包括1973 年以.VC/PVf開數(shù)據(jù)逸散的VC,但若住宅區(qū)建在前的37個(gè)工廠的10173名VC接觸男工'5);國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)2001年 第28卷第3期歐洲的隊(duì)列包括來自19個(gè)工廠的12706 名tagenesis)的研究表明,eG和eC可誘發(fā)G:C→實(shí)際觀察人群6]。其他有代表性的流行病學(xué)A:T轉(zhuǎn)換( transition);eC還致C:G-→A:T顛換調(diào)查還有加拿大、德國、法國和前蘇聯(lián)等4個(gè)( transversion)。在復(fù)制時(shí)EA可誘導(dǎo)G、C和A較小的前瞻性研究。根據(jù)IPCS專家組對(duì)上錯(cuò)誤摻人( misincorporation),從而導(dǎo)致A:T→述流行病學(xué)研究結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)'] ,VC接觸工C:G,A:T→G:C和A:T→T: A堿基對(duì)置人的肝癌(包括ASL)危險(xiǎn)度增加5倍,且主換(8]。要發(fā)生在PVC工廠中,因那里接觸VC的濃現(xiàn)今,7-(2'-氧化乙烯)鳥嘌呤和3個(gè)乙度最高。而肝癌危險(xiǎn)度增加的原因是ASL烯類加合物eA、eC和N2 ,3-eG已從VC染毒危險(xiǎn)度明顯增加之故。在歐洲的大型隊(duì)列的大鼠和小鼠的DNA中檢出,并發(fā)現(xiàn)在受檢中,則發(fā)現(xiàn)VC年接觸量>2.6x 10* mg/m3的的所有組織中,EA和εC的本底水平差異很工人,其ASL的危險(xiǎn)度要比接觸量<5200mng/大。大鼠染毒VC后,除腦外,大多數(shù)組織中m3的工人大45倍。值得指出的是,在加拿的eA和eC水平明顯增高,而腎和脾中的eA大和法國的研究中所見的肝癌均為ASL,而水平增加不明顯。前蘇聯(lián)的研究中則未見任何肝癌病例,德國肝臟是VC致大鼠和人類癌癥的主要靶.的研究則只提及肝癌,而未說明是否有ASL器官。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在VC所致的肝腫瘤中存在病例。突變作用。據(jù)報(bào),在3例人ASL的p53基因除ASL外,流行病學(xué)調(diào)查還發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中， 都可見A:T→T:A顛換突變,此外,通過瘤(HCC)危險(xiǎn)度稍有增加,腦腫瘤的危險(xiǎn)度13號(hào)密碼子的2號(hào)堿基的G:C→A:T突變，在接觸濃度較高的工人中也有增加趨勢。至人ASL中的Ki-ras 基因也被激活,但在大鼠于以往曾報(bào)道危險(xiǎn)度有所增加的肺癌、淋巴的ASL中,則未見Ki-ras 基因被激活。然而，瘤和白血病等,則似乎與VC接觸無關(guān)。44%的大鼠ASL中，發(fā)現(xiàn)有突變了的p53基因,其中大多數(shù)突變?yōu)閴A基對(duì)置換,主要為A6VC的致癌機(jī)制:T堿基對(duì)。研究資料提示,p53基因中存在近代研究表明,VC是- -種具有遺傳毒性突變熱點(diǎn)(hot spots), 兩例大鼠ASL中所見的的致癌劑。根據(jù)致癌作用的多階段學(xué)說，VC一個(gè)突變,與一例VC所致的人ASL中的突.在致肝癌過程中可能是一種啟動(dòng)劑。在細(xì)胞變,其特性是相同的。在VC所致的大鼠色素P450同功酶2E1(CYP2E1)作用下，VCHCC中,Ha-ras基因則通過61號(hào)密碼子上的被代謝活化為氧化氯乙烯(CEO),后者對(duì)多A:T→T:A顛換而被激活。種不同的生物體都具有遺傳毒性作用。在據(jù)報(bào),除氯乙烯外,釷化物和砷也可致VC致突變作用中,最常見的為堿基對(duì)置換ASL,但VC所致肝腫瘤(ASL和/或HCC)的突(substitution)7。變譜明顯不同于散發(fā)性或因其它原因所致肝體外試驗(yàn)表明,CEO和氯乙醛可烷化核腫瘤的突變譜。ras 基因和p53基因中的A:T酸堿基。VC和CEO形成的主要DNA加合物堿基對(duì)置換突變,與EA的前致突變劑特性及7-(2'-氧化乙烯)鳥嘌呤不是前突變劑,而4肝DNA中這一-損傷的累積和持續(xù)相一致刀。個(gè)較少的加合物1,N°-乙 烯腺嘌呤(eA)、3,總之，現(xiàn)有資料表明,在VC致肝癌的啟動(dòng)作N*-乙烯胞嘧啶(eC)、N2 ,3-乙烯鳥嘌呤(N2 ,用中中國煤化工。.3-eC)和1,N2-乙烯鳥嘌呤(1, N^-eG),則具有MYHCNMHG前突變劑特性，主要作用為誘發(fā)堿基對(duì)置換7危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和一種低水平的移碼突變。對(duì)大腸桿菌和哺對(duì)上述歐洲的大型流行病學(xué)研究所得的乳動(dòng)物細(xì)胞株中位點(diǎn)特異性(site-specificmu-資料進(jìn)行回歸分析[0),發(fā)現(xiàn)接觸時(shí)間> 25162●國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)2001年 第28卷第3期年,濃度<208mg/m'(即累積5200mg/m')的工的改善和加強(qiáng)了對(duì)VC的管理,當(dāng)今VC/PVC人,與接觸濃度相同而接觸時(shí)間僅數(shù)年的工生產(chǎn)和使用工廠 空氣中的VC濃度已明顯下人相比,每100,000人的絕對(duì)危險(xiǎn)度為6.2;當(dāng)降,但全世界VC的產(chǎn)量仍在繼續(xù)增長,有些工人累積接觸水平高達(dá)5200 ~ 15597 .4mg/m'國家的職業(yè)性接觸水平依然很高。最近對(duì)環(huán)時(shí),則危險(xiǎn)度為42.2。境的研究又發(fā)現(xiàn)垃圾填埋場和工廠廢棄物處當(dāng)用動(dòng)物吸入實(shí)驗(yàn)資料進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)理場所的空氣和地下水中,由氯化類溶劑降時(shí),美國環(huán)保局(EPA)報(bào)道,動(dòng)物持續(xù)吸人解形成的VC可分別高達(dá)200mg/m'和12mg/1yg/m'的VC,其終生患ASL的超量危險(xiǎn)度的L,成了VC對(duì)環(huán)境的另一重要污染源。同95%可信限的上限為8.4x 10~。用生理性時(shí),這也為今后如何消除這一新的污染源提藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型(PBPK)所得的大鼠實(shí)出了新的研究課題。驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算,則終生連續(xù)吸人1μg/m'的VC鑒于VC所致的ASL是一種極其罕見的所增加的終生超量危險(xiǎn)度的95%可信限上惡性腫瘤 ,其發(fā)生率與VC的接觸水平存在限為5.7x 10-7,兩者相差兩個(gè)數(shù)量級(jí)。當(dāng)用很 好的劑量-反應(yīng)關(guān)系,因此是科學(xué)工作者研PBPK預(yù)示的人的ASL發(fā)生率與上述歐洲大究化學(xué)物致癌機(jī)制和證實(shí)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)方法正型流行病學(xué)調(diào)查所得的危險(xiǎn)度進(jìn)行比較時(shí)，確性的理想毒物,而且在這方面已取得了不如前所述,累積接觸VC最低(0~5200mg/m')少進(jìn)展。的工人，每100,000人的ASL發(fā)生率為6.2,而總之,VC仍然值得人們關(guān)注!根據(jù)PBPK模型所得的數(shù)據(jù),用最大似然性(maximum likelihood) 估算累積接觸1300 ~參考文獻(xiàn):5200mg/m'的工人,其危險(xiǎn)度為188 ~ 736例,[1]WHO IPCS. [S]. Environmental Health Criteria兩者相比,后者比前者大兩個(gè)數(shù)量級(jí),表明從215. Geneva: WHO, 1999.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所得的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)似乎高估了ASL[2]Ward RS, et al.[J]. Waste Manag Res, 1996,14 :243-261.的實(shí)際危險(xiǎn)度'9。當(dāng)根據(jù)動(dòng)物經(jīng)口染毒實(shí)驗(yàn)所得的資料進(jìn)[3]MeCarty PL. [J]. Science, 1997, 276: 1521-1522.行ASL危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)時(shí),美國EPA提供的斜率[4]Zhao My，et al.[J]. Biomed Environ Sci,因子(slope factor)為每天1 .9mg/kg, 經(jīng)口單位1994 ,7:136-143.危險(xiǎn)度(oral unit risk)為 5.4ug/Lx 10~。而[5]Wong0, et al.[J]. Am J Med, 1991 ,20:317-有的作者利用大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行線性多階段334.模型(lineariyed multistage model) 分析,發(fā)現(xiàn)人[6]Simonato L,et al.[J]. Scan J Work Environ飲水中VC濃度為5pg/L時(shí),終生患ASL的危Health, 1991 ,17:159-169.[7]Barbin A.[J]. IARC Sci Publ, 1999, 150: 303-險(xiǎn)度為1x 10~。313.[8]Pandya GA, et al.[J]. Biochemistry , 1996 ,35:8結(jié)語11487-11492.VC是許多研究領(lǐng)域都感興趣的化學(xué)物。[9]Reity RH, et al.[J]. Toxicol Appl Pharmacol,它不但可以致ASL,還可能與HCC和腦腫瘤中國煤化工危險(xiǎn)度的增加有關(guān)。盡管隨著工業(yè)衛(wèi)生條件YHCNMHG