第19卷第4期河南教育學院學報(自然科學版)Vol 19 No 42010年12月Journal of Henan Institute of Education( Natural Science Edition)Dee.2010:10.3969/jisn,1007-0834.2010.04.007分子成像技術及應用楊闊2,張小琴3,宋永,秦天鶯3(1阿壩師范高等專科學校電子信息工程系,四川成都6l1741;2.電子科技大學物理電子學院,四川成都610054;3.西南民族大學生命科學與技術學院,四川成都610041)摘要:分子威像是近年來出現(xiàn)的一個將分子生物學與在體威像相結(jié)合的新領城.它可以使細胞功能可視化,并且能在生物活體內(nèi)部無創(chuàng)地跟蹤分子過程讜領城的技術還可以用于許多疾病諸如癌癥、神經(jīng)和心血管疾病的早期診斷同時,這項技術還可以通過優(yōu)化新藥物的臨床前和臨床測試來改進臨床治療,這將會由于其旱期和準確的診斷而帶來很大的經(jīng)濟影響,可以預見分于咸像技術的迅速發(fā)展可能導數(shù)臨床醫(yī)療的重大變革該文就分于成像技術及其應用作一綜述關鍵詞:分于威像;分于探針;熒光成像;核磁成像;量子點中圖分類號:0436文獻標識碼:A文章編號:1007-0834(2010)04-0017醫(yī)學影像技術的發(fā)展可以分成結(jié)構(gòu)成像、功能成像和分子成像三個階段分子成像,廣義地可定義為在分子與細胞層次對活體狀態(tài)下的生物過程進行定征和測量這一定義強調(diào)“活體狀態(tài)"( In vIvo),強調(diào)對“生物過程”的定量測量,強調(diào)在“分子與細胞層次上”的測量而不強調(diào)對分子或細胞本身的測量也有人給出了另一個對生物醫(yī)學工作者來說更完善的定義:“利用體外成像檢測器在細胞和分子層次上對活體動物模型系統(tǒng)和人體的生物學過程進行定征和測量”(相對于傳統(tǒng)的活檢分子成像的特點是:無創(chuàng)檢測,動態(tài)采集和全面反映分子成像技術涉及信息科學、放射醫(yī)學、化學物理學、生物學、核醫(yī)學和臨床醫(yī)學等多個學科”,它是一門新興的交叉學科近年來由于紅偏移光蛋白感應熒光底物、近紅外靶標熒光造影劑等具有較高組織穿透力的熒光探針技術有了長足的發(fā)展熒光成像技術開始用于小動物模型內(nèi)部特異生物大分子活動規(guī)律的在體跟蹤和測量,光學分子成像技術是整個領域新的熱點研充方向,核素標記的分子成像是當今分子成像的主流,核素標記的分子成像雖然已經(jīng)應用于臨床,但是仍然存在大量需要解決的基礎科學問題熒光標記的光學分子成像正處于發(fā)展的初期是分子影像學領域面臨突破的重點研究方向在以上提到的分子成像技術中,光學成像技術具有其他模態(tài)無法同時兼有的優(yōu)點而在此領域備受關注,因為它在特異性、靈敏性、實時性和安全性等一系列重要指標上具有明顯的優(yōu)勢盡管光學分子成像理論和技術在很多方面遠未成熟,但它在生命科學研究中卻具有重要的應用價值,已經(jīng)引起了研究人員的廣泛重視1分子成做的關鍵技術分子成像的關鍵技術主要包括分子探針技術、系統(tǒng)測量技術以及數(shù)據(jù)分析與處理技術三個方面1分子探針技術分子探針是一種特殊的分子,它是分子成像技術的關鍵,它將特殊分子引人組織體內(nèi)與特定的分子(被稱為靶分子)特異性結(jié)合時產(chǎn)生信號,在體外可采用核磁共振(MRI)”,正電子發(fā)射計算機層析(PET)0-1、CT和單光子發(fā)射計算機層析( SPECT)、超聲以及光學設備進行成像-.表1列出了各種分子成像設備中的分子探針特性對小分子熒光探針來說,一般由兩部分組成:熒光團以及與受體專一性高親和力結(jié)合的配體受體與目標蛋白質(zhì)融合,通過受體與配體的相互作用來標記蛋白質(zhì),在分子成像中,對小分子熒光探針的要求是:能夠與受體專一性穩(wěn)定結(jié)合,使其在進行監(jiān)測的較長時間(幾個小時)內(nèi)保持穩(wěn)定性;應該可以穿過細胞膜并且無毒;探針盡可能地設計成一定的模式,使得多種熒光團能夠方便地結(jié)合,背景噪音水平盡可能低選擇合適的受體可以實現(xiàn)對蛋白質(zhì)位點專一性結(jié)合對于受體的選擇有以下兩個要求:①受體與目標蛋白質(zhì)融合后必須能夠被基因表達;②受體應該盡可能小,以致不干擾目標蛋白質(zhì)的正常生理功能因此較理想的受體是一段短序列的肽鏈并且能夠插入目標蛋白質(zhì)的許多位點而選擇適合的受體一配體對可以實現(xiàn)對蛋白質(zhì)高靈敏度高親和力結(jié)合.一般說來,受體與配體的結(jié)合應當盡可能快速進行,有利于監(jiān)測時間敏感性的生理過程.受體一配體的作用一般包括半抗原一抗體、生物素一抗生物素蛋白、酶一底物、聯(lián)砷熒光物質(zhì)與富含半胱氨酸的肽鏈之間的作用等.常收稿日期:201008-29中國煤化工基金項目:四川省教育廳科研項目(10zC059);阿壩師范高等?？茖W校CNMHG作者簡介:楊闊(1980-),男,四川安岳人,阿壩師范高等?？茖W校電子思⊥程票卿,電丁件議人于物理電子學院在讀博土研究生,研究方向:物理電子學、生物電磁學河南教育學院學報(自然科學版)2010年見的熒光分子探針有: FLASH型探針、AGT型探針、 Halo Tag型探針、PCP、ACP型探針、F36V型探針、“ Click"反應型探針等.6-1豪1各種分子成像設備的分子探針特性分子探針分子探針對生物體是否可用于成像設備定量程度類使用數(shù)量人體掃描MRI無需探針無放射性同位素標記,半衰期很短的核素直接或間接納克標記無需探針未應用未應用輻射以放射性同位素標記,納克半衰期很短的核素可以直接或間接標記可結(jié)合造影劑,效果更好無可以熒光成像熒光染料或熒光蛋幾百萬個微克熒光染料可能有白標記目前沒有,在研充過程中細胞生物體自發(fā)光成像無需探針,需底物幾百個細胞毫克目前沒有1.2分子成像技術分子成像技術包括超聲、正電子發(fā)射斷層成像、CT、單光子發(fā)射斷層成像、光學成像和核磁共振超聲成像利用超聲微泡造影劑介導來發(fā)現(xiàn)疾病早期在細胞和分子水平的變化,傳統(tǒng)CT和超聲成像技術是基于成像對象的理化特性,反映的是疾病的終末期狀態(tài),無法反映疾病早期發(fā)生、發(fā)展的分子變化和疾病的性質(zhì)隨著具有更高的分辨率與靈敏度的微CT出現(xiàn)這項傳統(tǒng)技術也進入分子成像領域,主要用于腫瘤學和骨科方面的研究.2.1核磁成像核磁共振的基本原理是原子核能夠自旋從而產(chǎn)生自旋磁場原子核帶正電并有自旋運動,其自旋運動必將產(chǎn)生磁矩稱為核磁矩,在外磁場中,原子核自旋角動量的空間取向是量子化的依據(jù)核磁矩與自旋角動量的關系,核磁矩在外磁場中的取向也是量子化的在外磁場中,具有磁矩的原子核具有相應的能量可見,原子核在外磁場中的能量也是量子化的由于磁矩和磁場的相互作用自旋能量分裂成一系列分立的能級相鄰的兩個能級之差△E=yB用頻率適當?shù)碾姶泡椛湔丈湓雍?如果電磁輻射光子能量h恰好為兩相鄰核能級之差△E,則原子核就會吸收這個光子,發(fā)生核磁共振的頻率條件是:A=γhB=γyhB/2τ對于確定的核,旋磁比γ可被精確地測定,可見,通過測定核磁共振時輻射場的頻率v,就能確定磁感應強度反之,若已知磁感應強度即可確定核的共振頻率.當有外加磁場時,原子核的磁場發(fā)生變化從而對外表現(xiàn)出磁性當沒有外加磁場時,原子核的磁場方向雜亂無章,所以被檢測目標呈磁中性,當停止外部磁場,被磁化的原子核把吸收的能量釋放出來恢復到它以前的狀態(tài),這一恢復過程為弛豫過程磁共振成像的最大優(yōu)點是它是目前少有的對人體沒有任何傷害的安全、快速、準確的臨床診斷方法12.2核素成像核素成像主要有兩種模式即單光子發(fā)射斷層成像( SPECT)和正電子發(fā)射斷層成像(PET),常用于追蹤小量標記基因藥物和進行基因治療中載體的傳送研究,發(fā)現(xiàn)易于為核素標記的既定靶目標底物的存在等方面在目前的分子影像學研究中占據(jù)著極其重要的地位·由于伽瑪射線具有很強的組織穿透性,較高的探測靈敏感性不會因為分子探針深度的增加而減弱.核素成像最顯著的優(yōu)點是具有較高的靈敏度PET的不足之處是需要回旋加速器產(chǎn)生放射性同位素,而同位素的半衰期較短,且不宜同時檢測多種探針,且設備價格昂貴相對PET來說, SPECT最大的缺點就是只能夠進行半定量分析1.23光學分子成像技術( Optical Imaging)活體動物體內(nèi)光學成像主要有熒光成像( Fluorescence Imaging)和生物體自發(fā)光成像( Bioluminescence Imaging)兩種技術熒光技術則采用熒光報告基團(GFP、RFP),或Cy及Dyes等熒光白質(zhì)或染料產(chǎn)生的熒光就可以形成體內(nèi)的生物光源利用靈敏的光子成使研究人員能夠直接監(jiān)控活體生物體內(nèi)的細胞活動和基因行為常用的H中國煤化工為生物發(fā)光熒光蛋CNMHG內(nèi)部的生物光源光蛋白(GFP)及其他熒光報告基團標記方法與體外熒光成像相似熒光成像的優(yōu)點是費用低廉和操作簡單.紅光的穿透性在體內(nèi)比藍綠光的穿透性要好得多因此觀測生理指標的最佳選擇為近紅外熒光目前的技術采用不同的原理來盡量降低背景信號,從而獲取第4期楊鯛等:分子成像技術及應用機體中熒光的準確信息這以GE-ART公司的時域(Tme- Domain,TD)光學分子成像技術及精諾真公司和CRI公司采用的光譜分離技術為熒光成像的主要代表.對于生物體自發(fā)光成像和熒光成像來說后者的缺點是自熒光背景相當程度地限制了探測靈敏度,優(yōu)勢在于多數(shù)熒光探針具有設計上的高度特異性和較高的量子效率,因而可產(chǎn)生適合現(xiàn)有探測技術的穩(wěn)健信號;而生物體自發(fā)光成像的成像物體不需要外源激發(fā),無自熒光背景干擾問題,具有超高的靈敏度,但微弱的自發(fā)光信號對探測技術提出了極高的要求,并且該模態(tài)原則上不能用于臨床應用僅限于基因工程細胞或轉(zhuǎn)基因類動物總的來說,光學成像價格較低廉且具有一個顯著優(yōu)點,即它允許具有不同光譜特征的探針進行多通道成像生物發(fā)光是用熒光素酶基因標記細胞或DNA.目前應用較多的報告基因是螢火蟲熒光素酶( Firefly Luciferase)基因,其基因表達產(chǎn)物螢火蟲素酶可以和從體外導入的螢火蟲素( Luciferin)發(fā)生反應而發(fā)出近紅外熒光,并可被CCD相機捕獲自1997年 Contag首次觀察到表達Flue基因的轉(zhuǎn)基因小鼠在注入熒光素酶底物后的生物發(fā)光現(xiàn)象(2以來,熒光素酶被廣泛應用于小動物成像技術由于生物組織一般在紅外線范圍(>900mm)及可見光范圍(350-600mm)有較高的光吸收;而在近紅外區(qū)域(600-900mm)生物分子的光吸收降到最低,大量的光可以穿過組織和皮膚而被檢測到生物發(fā)光的最大特點是極高的靈敏度m表2和表3分別列舉了各分子成像設備的探測特性以及各分子成像方法的應用領域和優(yōu)缺點衰2各分子成像設備的探測特點成像設備成像輻射光譜空間分辨率深度時間分辨率靈敏性25-100um無限制in - hPET高能量γ射線1-2mm無限制10-1-10-molLx射線無限制未測量SPECT低能量Y射線無限制10 moL/L高頻率聲波50~500um未測量熒光成像見光,近紅外光小于1cm6-min可能10·-10-1mol/L生物體自發(fā)光成像可見光3-51-2cms~min可能10-13-10-"mol/L表3各分子成像方法的應用領域及優(yōu)缺點成像設備主要應用領域優(yōu)點缺點形態(tài)學極高的空間分辨率,結(jié)合形態(tài)學相對低的靈敏性,掃描和后加工時間和功能學成像長,需要極大量的探針報告基因表達,小分子示蹤高靈敏性,同位素自然替代靶分需要回旋加速器或發(fā)生器,相對低的子,可進行定量移動研究空間分辨率輻射損害,價格昂貴SPECT報告基因表達,小分子示賒同時使用多種分子探針,能同時成像,適于用作臨床成像系統(tǒng)相對較低的空間分辨率,輻射損害報告基因表達,細胞、病毒、熒光成像高靈敏性,可以檢測活細胞和死相對低空間分辨率,靈敏度低,特異細菌等示蹤,蛋白和小分子細胞的熒光信號性差生物體自發(fā)光報告基因表達細胞病毒、極高的靈敏度快速方便,低成低空間分辨率通常是二維成像成像細菌示蹤本,相對高通量2熒光分于成像技術熒光分子成像技術)一直是生物醫(yī)學研究中的一個重要工具隨著基因和蛋白質(zhì)高通量篩選技術的廣泛應用基因病理學研究的深入以及組合化學技術的成熟人們逐漸能夠準確辨識與特種疾病關聯(lián)的異?；蚣捌浔磉_蛋白模式進而設計和合成具有靶分子綁定或激活功能的特異熒光探針熒光成像的應用也從一般的對比度增強功能迅速廷伸至生物醫(yī)學研究的分子層面如蛋白質(zhì)功能剖析、基因表達模式描述蛋白質(zhì)相互作用測定和細購2.1熒光分子成像研究現(xiàn)狀中國煤化工年來由于光電子技術的飛速發(fā)展和光學測量的直接性更重要CNMH探測靈敏度和生化特異性熒光成像技術開始用于小動物模型內(nèi)部特異生物大分子活動規(guī)律的在體跟蹤和測量叫,現(xiàn)有的熒光分子成像主要采用基于反射光強度測量的平面模式M,所測光強直接反映探針與靶標分子的作用程度熒光成像技術的發(fā)展一直遵循著兩個基本趨勢:①結(jié)合近紅外熒光探針技術和近紅外擴散光學層析(DOT)理論以實現(xiàn)生物活體內(nèi)特異大分子生化過程的無河南教育學院學報(自然科學版)2010年損三維定量觀測,即熒光擴散光層析(FDoT).②研究面向熒光壽命測量的成像方法以增強成像對比度和有效擴展靶分子及其環(huán)境信息,即熒光壽命成像(FL).FDOT技術已經(jīng)在頻域和連續(xù)光兩種測量模式上獲得原理性實現(xiàn)并成功用于離體測試和在體蛋白酶獲得觀測,而時域FDOT模式研究則處于基本測量技術和理論體系建立階段但該測量模式在DOT應用中已經(jīng)顯示出的明顯技術優(yōu)勢以及高靈敏時間分辨測量技術的快速進步而使其備受重視,它在本質(zhì)上提供了有效分離熒光發(fā)射率和壽命圖像的多參數(shù)同時重建能力和多組分分析能力3,可以預計,時域FDOT技術將成為該領域未來的研究重點和發(fā)展趨勢2.2熒光分子成像研究的意義熒光分子層析技術在細胞和分子生物學、功能基因組和蛋白組學、腫瘤診斷學以及制藥學等諸多重要科學領域具有廣泛的應用前景.目前FDOT的應用因為受探測深度和探針效率的限制,主要定位于小動物模型,相信隨著探針性能和成像技術的提高,它有望直接應用于人體器官.與常規(guī)的離體檢測和細胞培養(yǎng)技術相比,活體小動物FDOT技術具有以下獨特的應用優(yōu)勢(1)可潛在地作為轉(zhuǎn)基因和基因標志動物模型顯型篩選的有力工具:生存期內(nèi)的重復成像使變異調(diào)查變得簡單易行;支持復雜顯型分析所需的多探針成像策略;允許同時進行顯型觀測和分析;排除了動物致死進行顯型確定的極端方式(2)在藥物開發(fā)的早期階段可極為有效地用于靶標蛋白分子的驗證、候選化合物評估、靶標與化合物的毒性反應測試和療效評估等,從而在顯著發(fā)生顯型變化之前即可排除副作用明顯的候選藥物,大大縮短藥物開發(fā)的臨床前實驗周期(3)可在體確定與生物學過程相關聯(lián)的特異分子探針在無損生物體內(nèi)的時空分布,能真實反映復雜生物結(jié)構(gòu)和整體生命系統(tǒng)的動力學過程,使得基因/蛋白質(zhì)功能和交互作用的測定吏加容易(4)可實現(xiàn)所調(diào)查生物過程的定量分析,而動態(tài)分子層析的實現(xiàn)將使生物現(xiàn)象的四維信息獲取變得簡便、快速;能實現(xiàn)同一動物模型的重復實驗,有效揭示生物參數(shù)的動態(tài)演變規(guī)律和評估治療時間反應特征,大幅減少實驗所需動物的數(shù)量,從而降低研究成本3分子成像的發(fā)展前最近年來出現(xiàn)的量子點( Quantum Dots)新技術發(fā)展為分子成像的新領域量子點又稱為半導體納米微晶體,是一種理想的新型熒光探針QD與傳統(tǒng)的染色分子相比有許多優(yōu)點:QDs的色彩非常豐富(這是它最大的優(yōu)點)、光化學穩(wěn)定性好、光強度高;能夠承受多次的激發(fā)和光發(fā)射有持久的穩(wěn)定性;具有良好的生物相容性和無毒或低毒性;如果將QDs與配體、抗體或藥物偶聯(lián)起來,可以對體內(nèi)特定腫瘤進行跟蹤,甚至達到摧毀癌細胞的目的.因此,量子點技術有望推動分子成像技術和生物制藥技術的迅猛發(fā)展,給疾病的早期診治提供先進的工具但是,量子點在生物學中的應用研究才剛剛起步,還有許多領域有待開拓和發(fā)展,存在一些待解決的問題例如提高QDs性能、研制新型QDs、了解QD在體內(nèi)的降解或排泄過程、QDs細胞毒性和體內(nèi)長期存在的毒性、更好地解決QD與各類生物大分子的偶聯(lián)問題等總之,分子成像技術正在快速發(fā)展已經(jīng)逐漸呈現(xiàn)出多種圖像技術整合的趨勢,如PET/光學成像、PET/CT、 SPECT./MRI、PET/MRI、 SPECT/CT等,在空間分辨率、檢測的靈敏度、探針的多樣性、定量化程度、圖像重建技術等方面均取得了很大進步有專家預測10年后醫(yī)院的診療方式會發(fā)生根本性的變化魯考文獻[1] Herschman H R. 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ChinaAbstract: Molecular imaging emerged in recent years as a new field with the combination of molecular biology and(下轉(zhuǎn)第24頁)河南教育學院學報(自然科學版)010年表5焦距∫=-20.00cm的凹透鏡實驗數(shù)據(jù)d,/mmD/cm /-(d, -d,)dicmu,=-7.OC1.0584.850.64912.a3=-13.000.6492.29036.05注:輔助凸透鏡焦距∫=20.00cm,這里選用的凸透鏡焦距和測凹透鏡焦距相等可以減少由于輔助透鏡選擇不當帶來的實驗誤差1-2小結(jié)從以上幾種方法可以看出,無論是測凸透鏡焦距還是測凹透鏡焦距,都可利用測微目鏡代替光屏接收透鏡成像,由于成像清晰的位置可以精確判定,從而大大減小了傳統(tǒng)方法測薄透鏡焦距的實驗誤差[1]師善兩物距一像距法測凹透鏡焦距時中間像的選擇[門]物理實驗,1997(2):57[2]徐紅,劉竹琴,石延梅物距一像距法測凹透鏡焦距時再次成實像的討論[延專大學學報:自然科學版,2005,24(3):41Replacing Screen with Micrometer Eyepiece to MeasureFocal Length of Thin LensGUo Yan-jie, WANG Xiao-juBasic Experiment Teaching Center, Henan University, Kaifeng 475004, China)Abstract: By analysis on clear image sections of screen and micrometer eyepiece in experiment to measure focallength of thin lens, replaced screen with micrometer eyepiece, improved measuring method, and reduced errors ofexperiments considerablyKey words: thin lens; focal length; micrometer eyepiece; screen method; convex lens; college physics(上接第21頁)in vivo imaging. It enables the visualization of the cellular function and the follow-up of the molecular process inliving organisms without perturbing them. The technology of this field is applicable to the diagnosis of diseases suchas cancer, neurological and cardiovascular diseases. It also contributes to improving the treatment of these disordersby optimizing the pre-clinical and clinical tests of new medication. It is also expected to have a major economic impact due to earlier and more precise diagnosis. Promisingly, it can be predicted that the rapid development of mo-lecular imaging can lead to great changes of clinical medicine in the near future. In this review, molecular imagingtechnology and its applications are summarizedKey words: molecular imaging; molecular probes; fluorescence imaging; MRIi quantudo中國煤化工CNMHG