第21卷第9期第493頁中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志 Vol 21 No9 P 4932013年9月 Chin Integr Trad West Med Dig Sep 2013綜述doi:10.3969/jissn.171-038X.2013.09.016乙醇與腸屏障功能改變李藝鋒,周素芳2,徐思婭貴陽中醫(yī)學院研究生院貴州貴陽50002:2貴陽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院脾胃病肝病內(nèi)科貴州貴陽5000關(guān)鍵詞:乙醇;腸屏障;腸道通透性;緊密連接;菌群失調(diào)中圖分類號:R595.6文獻標志碼:A文章編號:1671-038X(2013)09-0493-03隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展,人民生活水平的提高,由障礙及腸黏膜通透性的增高 Stamoulis等表飲入酒精所致的乙醇相關(guān)性疾病的發(fā)病率越來越明鋅在維護胃腸道上皮的完整性起了很重要的作高,乙醇可致腸黏膜屏障損傷,引起腸道的細菌、毒用。鋅指轉(zhuǎn)錄因子 Snail是細胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因素或抗原等移位進入血液循環(huán),最終可能導致內(nèi)毒子在細胞外刺激介導的細胞信息的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起素血癥甚至多臟器衰竭。乙醇致腸屏障損傷的病理重要作用。 Christopher等證實乙醇攝入誘導機制日益受到關(guān)注腸屏障是指腸道能防止腸腔內(nèi) Snail的激活,而激活的 Snail會破壞緊密連接蛋白細菌毒素抗原等穿過腸黏膜進入血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu),因此 Snail的激活在乙醇誘導的、誘導型一和功能的總和,從結(jié)構(gòu)和功能上可分為機械屏障生氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNs)物屏障、免疫屏障和化學屏障。乙醇及其代謝產(chǎn)物介導的腸道高通透性中起了重要作用。維生素B1通過這4個屏障對腸道功能造成破壞而引發(fā)相關(guān)疾對維持細胞的正常功能是必不可少的,機體通過腸病。現(xiàn)將國內(nèi)外相關(guān)研究進展綜述如下。道上皮吸收維生素B1, Subramanya等通過動物1機械屏障實驗證實慢性乙醇攝入通過介導維生素B1轉(zhuǎn)運蛋在腸道屏障中機械屏障最為重要,是腸屏障結(jié)白-1( thiamin transporter--1,h-1)和維生素B構(gòu)和功能的基礎(chǔ)由腸黏膜上皮細胞細胞間緊密連轉(zhuǎn)運蛋白-2( thiamin transporter--2,hTr-2)而抑制接(tight junctions,TJs)和細胞膜三者構(gòu)成。了腸道維生素B1的吸收。1.1乙醇與腸屏障1.2乙醛與腸屏障乙醇是否直接對腸黏膜造成損傷?乙醇的化學乙醇在體內(nèi)被乙醇脫氫酶氧化成乙醛,由于腸結(jié)構(gòu)簡式為C2HOH,其非極性基團C2H3使得乙黏膜對乙醛的氧化能力非常弱,腸道內(nèi)過高濃度的醇能破壞細胞膜及通過被動轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi),其吸乙醛對腸黏膜屏障功能損傷起著重要作用。Rao收主要在十二指腸和空腸段近年來的研究顯示發(fā)現(xiàn)在腸上皮Caco-2細胞中,0.1~0.6mmol濃度乙醇攝入導致腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性遭到破壞,表現(xiàn)為的乙醛可以增加單層細胞側(cè)壁的通透性。乙醛誘導腸道黏膜對大分子物質(zhì)如細菌病毒抗原等的高通的腸屏障損傷包括腸上皮細胞緊密連接和黏附連接透性。在酒精性肝病模型的動物實驗中證實乙醇致(adherent junctions,s)的破壞10,并在受試者腸腸道黏膜對大分子物質(zhì)的通透性增高,及在急黏膜活檢中得到驗證。緊密連接調(diào)節(jié)著離子和慢性酒精中毒的動物實驗中也發(fā)現(xiàn)胃腸黏膜通透性大分子物質(zhì)的跨細胞旁路的被動轉(zhuǎn)運(允許離子及增高和血液中的內(nèi)毒素(lippolysaccharide,LPS水小分子可溶性物質(zhì)通過,而不允許毒性大分子及微平升高乙醇攝入會影響某些營養(yǎng)成分吸收,進生物通過)。佟靜等2通過腸上皮細胞株Caco-2而出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀。 Zhong等實驗證實乙醇細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)乙醇可破壞細胞間緊密連接蛋攝入誘發(fā)腸道的氧化應激反應,導致微量元素鋅的白,進而誘導腸上皮細胞屏障通透性增加。正常情缺乏。鋅是一種重要的微量元素,參與細胞的很多況下,緊密連接選擇性地轉(zhuǎn)運相應物質(zhì),能有效地阻重要的功能,如代謝解毒、抗氧化信號轉(zhuǎn)導及基因止腸腔內(nèi)細菌、毒素及炎癥介質(zhì)等物質(zhì)的旁細胞轉(zhuǎn)調(diào)控等5。鋅的缺乏可能直接或間接破壞腸上皮細運,維持腸黏膜上皮屏障功能的完整3。乙醇及乙胞緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu),進而導致腸上皮屏障功能醛致使緊密連接遭到破壞,表現(xiàn)為腸上皮的高通透性,細菌或毒素進入血液循環(huán)。腸黏膜受損時,可刺收稿日期:2013-05-22激腸上皮細胞產(chǎn)生大量細胞因子作用于緊密連接結(jié)通訊作者:周素芳,e-mail: :,e-mail: zhsfang2669@126.com2669126.com構(gòu),導致腸道屏障的破壞,腸黏膜通透性升高4494中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志2013年9月第21卷第9期乙醛能修飾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通道使緊密連接蛋白復滅胃腸道的部分細菌、內(nèi)毒素、食物抗原等病原微生合物穩(wěn)定性下降,從而導致其對大分子的通透性增物,維持胃腸道上皮的相對完整性,構(gòu)筑機體內(nèi)的第高,誘發(fā)黏膜炎癥。其機制可能是酪氨酸激酶Pro一道防線。酒精可以影響腸黏膜蛋白的代謝,從而 tein Tyrosine Kinase,PTK)介導的細胞內(nèi)緊密連接降低對內(nèi)毒素的清除能力。過度的乙醇攝入導致食蛋白的再分配5欲下降,影響營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收和代謝,同時致2生物屏障使胃腸道內(nèi)的胃酸、消化酶、膽鹽、溶菌酶和免疫球腸道的生物屏障包括腸黏膜上皮、腸黏液、腸道蛋白等分泌不足,使腸道對有害物質(zhì)和細菌的清除菌群、免疫球蛋白和膽鹽等,其主要作用是阻擋大分能力減弱,局部免疫力下降,加重腸道屏障功能的損子物質(zhì)如細菌、病毒、抗原等進入血液循環(huán)。乙醇及傷。其代謝產(chǎn)物對腸道生物屏障的損傷作用不容忽視。5結(jié)語乙醇及其代謝產(chǎn)物的細胞毒性直接破壞腸黏膜上皮腸道是人體重要的消化器官和最大的免疫器的結(jié)構(gòu),并影響腸黏液的分泌,導致腸黏膜通透性增官,由多重復雜的屏障構(gòu)成的防御體系和調(diào)控體系,高,削弱其屏障作用Boe等發(fā)現(xiàn)乙醇可導致是機體的第一道防線。腸道屏障功能的完整對機體胃、十二指腸的蠕動減弱,使腸道代謝下降,進而出的保護作用極為重要,乙醇及其代謝產(chǎn)物對腸屏障現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。革蘭陰性菌過度繁殖產(chǎn)生大量內(nèi)功能產(chǎn)生很大的影響,其作用機制研究還不完善,至毒素進入體循環(huán)導致內(nèi)毒素血癥,進一步損傷腸黏今尚未形成一套完整的反映腸道屏障功能受損的理膜屏障,者互為因果惡性循環(huán)正常的腸道微環(huán)論基礎(chǔ)。因此深入腸屏障功能的相關(guān)研究,有助于境可防止病原菌的黏附和侵入,而當腸道的細菌微了解乙醇性相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展和防治。環(huán)境產(chǎn)生明顯改變時,則可導致腸黏膜破壞及細菌參考文獻的移位17有學者1認為益生菌在與致病菌爭奪[1 KALANT. Effects of food and body compositionon養(yǎng)分時占優(yōu)勢,從而抑制其過度生長,而致病菌為攝 blood alcohol levels//PREEDY VR, WATSON RR取養(yǎng)分穿過黏膜侵人人體。 Mutlu等1的動物實 (eds). Comprehensive handbook of alcohol related pa-驗表明慢性乙醇攝入影響腸道微生物的組成,進而 thology[M]. London: Academic Press, 2004: 87-102. [2] PUROHIT V, BODE J C, BODE C, et al. Alcohol, in-出現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)是乙醇誘導的內(nèi)毒素血癥的一 testinal bacterial growth, intestinal permeability to en-個重要機制。乙醇也影響著腸道免疫球蛋白的正常 dotoxin, and medical consequences: summary of a sym-分泌,導致腸道內(nèi)局部及全身免疫力的改變。 posium[J]. Alcohol, 2008,42:349-3613免疫屏障 [3] FERRIER L. BERARD F, DEBRAUWER L,et腸道免疫屏障功能主要由分泌型IgA(sIgA)和al l Impairment of the intestinal barrier by ethanol in上皮內(nèi)淋巴細胞免疫監(jiān)視構(gòu)成。sgA分泌到腸腔 volves enteric microfraand mast cell activation in ro-后,能限制毒素及細菌進入上皮細胞,對已穿過上皮 dents]. Am J Pathol, 2006,168: 1148-1154.細胞壁的抗原,sIgA亦可與其結(jié)合,形成抗原-抗體4 ZHONG MCCLAIN CAVE et al The role復合物,經(jīng)細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運,分泌到腸腔中而被清除20。 of zinc de ency in alcohol-induced intestinal barrier細菌一旦侵入腸黏膜內(nèi),則主要靠腸道相關(guān)淋巴組 dysfunctionJ]. Am Physiol Gastrointest Liver Phys-iol,2010,298:625-633織和小腸上皮內(nèi)淋巴細胞(in-traepithelial lympho- [5] STEFANIDOU M, MARAVELIAS C, DONA A,et cytes,iels)發(fā)揮殺菌作用。IELs具有細胞毒作 al. Zinc: a multipurpose trace element []. Arch Toxi-用,能分泌多種細胞因子和炎性介質(zhì),有刺激、調(diào)控col,200680:1-9腸道免疫的功能21。動物實驗22及流行病學[23資6] STAMOULIS. KOURAKLIS THEOCHARIS料均顯示,乙醇攝入后機體出現(xiàn)免疫抑制,主要表現(xiàn) S. Zinc, and the liver: an active interaction[]. Dig Dis為脾臟和外周血中T淋巴細胞增殖低下及巨噬細ci,2007,52:1595-1612胞功能失調(diào)24。酗酒者常出現(xiàn)某些營養(yǎng)成分的缺7] FORSYTH TANG, SHAIKHetal. Role of乏,而對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響,如維生素A Snail Activation in Alcohol-Induced iNOS-Mediated作為免疫調(diào)節(jié)劑可能促進小鼠T細胞發(fā)育,對腸黏 Disruption of Intestinal Epithelial Cell Permeability [ Alcohol Clin Exp Res, 2011, 35: 1635-1643.膜免疫耐受及炎癥反應可能有調(diào)節(jié)作用25 [8] SUBRAMANYA S B, SUBRAMANIAN VS, SAID H4化學屏障 M. Chronic alcohol consumption and intestinal thiamin化學屏障由腸道分泌的胃酸、膽汁、消化酶、和 absorption: effects on physiological and molecular pa-溶菌酶等化學物質(zhì)組成。胃腸道內(nèi)的這些成分能殺 rameters of the uptake process[J]. Am Physiol Gas李藝鋒等乙醇與腸屏障功能改變495 trointest Liver Physiol, 2010, 299: 23-31.17:575-592. [9] RAO R K. Acetaldehyde-induced increase in paracellu-[17] PETROF E O. Probiotics and gastrointestinal disease: lar permeability in Caco-2 cell monolayer [J]. Alcohol clinical evidence and basic science [J]. Antinflamm Clin Exp Res998,22:1724-1730. Antiallergy Agents Med Chem, 2009,8: 260-269. [I0] SUZUKI T, SETH A, RAO R. Role of phospholipase [18] HOOPER L V. Do symbiotic bacteria subvert host im- Cgammainduced activation of protein kinase Cepsilon munity? [] Nat Rev Microbiol, 2009, 7 367-374. (PKCepsilon) and PKCbetal in epidermal growth fac- [19] MUTLU E, KESHAVARZIAN A, ENGEN P, et tor-mediated protection of tight junctions from acetal- al. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alco- dehyde in Caco-2 cell monolayers [] J Biol Chem, hol-induced cndotoxemia and alcoholic steatohepatitis2008,283:3574-3583 in rats []. Alcohol Clin Exp Res, 2009, 33: 1836- [11] BASUROY S, SHETH P, MANSBACH M,et1846. al. Acetaldehyde disrupts tight junctions and adherens [20] GROOTJANS J, THUULS G, VERDAM F,et al. Non junctions in human colonic mucosa: protection by EGF -invasive assessment of barrier integrity and function of and L-glutamine[]. Am J Physiol Gastrointest Li the human gut[J]. World J Gastrointest Surg,2010,2: Physiol,2005,289:367-37561-69[12]佟靜王穎,王炳元乙醇對腸黏膜屏障功能的影[21 LURII FRIDRIK GRISHAM Gut-associat-響及作用機制[J]山西醫(yī)藥雜志,2012,41(7):667 ed lymphoid tissue, T cell trafficking, and chronic in-669 testinal inflammation []. Ann N YAcad Sci, 2010[13]鄒仲之組織學與胚胎學[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出1207:86-93版社,2005:15-18. [22] CHOUDHRY M A, FAZAL N, GOTO M, et al. Gut- [14] PATRICK D M, LEONE A K. SHELLENBERGER J associated lymphoid T cell suppression enhances bacte- J,et al. Proinfl mmatory cytokines tumor necrosis fac translocation in alcohol and burn injury[J]. Am J tor-alpha and interferon-gamma modulate epithelial Physiol Gastrointest Liver Physio, 2002, 282: 937- barrier function in Madin-Darby canine kidney cells 947. through mitogen activated protein kinase signaling[]. [23] DE MATTOS A A, CORAL GP, E MENTI, F VALL BMC Physiol, 2006,6: 2-2. ATTI MF,et al. Bacterial infection in cirrhotic patient [15] ATKINSON K J, RAO R K. Role of protein tyrosine]. Arg Gastroenterol, 2003,40: 11-15. phosphorylation in acetaldehyde-induced disruption of [24] SZABO. Consequences of alcohol consumption on epithelial tight junctions[]. Am Physiol Gastrointest host defence[]. Alcohol, 1999, 34: 830-841. Liver Physiol, 2001, 280: 1280-1288.[25]楊凌云,儲波,蔣麗蓉維生素A調(diào)節(jié)小鼠腸黏膜 [16] BODE C, BODE C. Effect of alcohol consumption on淋巴細胞免疫功能的作用[中國當代兒科雜志, the gut []. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2003, 2010, 12(12) 976-978.量的數(shù)值為何要用量/單位的形式表達目前,諸多科技期刊論文中表格參數(shù)欄的量與單位用“量(單位)”,如:血壓(mmHg)、年齡(歲)、發(fā)病時間(h)表示,這是不對的。國家標準規(guī)定,應當以量/單位”的形式表示量的數(shù)值,這是因為:量=量的數(shù)值×單位,例如:血壓=140mmHg(即140×mmHg);那么“量的數(shù)值=量/單位”,即“140”系由“血壓/mmHg”得出的。所以,應以:年齡/歲、發(fā)病時間/h、直徑/mm等表示其數(shù)值。國家標準還規(guī)定,表示相除的斜線不得多于1條,所以,表格中“心率”的數(shù)值應這樣表示:心率/(次·min)。