中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(6)●511●葉酸的合成陳文華(常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院制藥與生物工程技術(shù)系，江蘇常州213164)摘要:用1,1,3- 三氯丙酮、N-(4- 氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽反應(yīng)制得葉酸粗品，再經(jīng)酸析、堿精制得純品。制備葉酸粗品所得母液經(jīng)減壓蒸餾處理可得含1,1,3- 三氯丙酮的水溶液，能循環(huán)套用10次以上，平均收率65.2%，含量97.8% ~ 98.6%。關(guān)鍵詞:葉酸;貧血;營(yíng)養(yǎng)劑;合成中圖分類(lèi)號(hào): R977.2"9文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2014)06-0511-02Synthesis of Folic AcidCHEN Wenhua(Dept. of Pharmaceutical and Biotechnology, Changzhou Vocation College of Engineering and Technologs, Changzhou 213164)ABSTRACT: Folic acid was synthesized by reaction from 1,1 ,3-trichloropropan-2-one, N- (4-aminobenzoyl)-L-glutamic acid and 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine sulfate to afford the crude product, followed by acid precipitationand alkali refining. The mother liquor obtained in the preparation of the crude folic acid was vacuum distillated to afford1,1,3-trichloropropan-2-one solution, and the recovered solution could be recycled and used for more than 10 times withthe average yield of 65.2% and purities of 97.8% . 98.6% .Key Words: folic acid; anemia; nutriceutical; synthesis葉酸(folic acid, 1) 又稱(chēng)維生素M，可作為抗獻(xiàn)用樹(shù)脂處理制備1粗品時(shí)的濾液廢水，但樹(shù)脂處貧血類(lèi)添加劑，用于防治貧血、食欲不振和發(fā)育理和吸附脫附再生的成本非常高，不適合工業(yè)化生遲緩等疾病“"。1主要有以下3種合成方法:①由產(chǎn)[4。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[1,46)，制備1粗品時(shí)的2,3-二溴丙醛與2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽濾液廢水經(jīng)減壓蒸餾處理，回收得到含2的水溶液，(3)、N-(4- 氨基苯甲酰)-L-谷氨酸(4)在乙酸1乙可用作制備 1粗品時(shí)的投料水和一部分2原料，既酸鈉緩沖液中反應(yīng)得1粗品，經(jīng)成鎂鹽、酸化得1提高2的利用率，又解決了廢水問(wèn)題，且可連續(xù)套純品，總收率36.9%，2,3- 二溴丙醛價(jià)格高、不易用。為減少每次產(chǎn)生廢水量和減壓蒸餾時(shí)的熱能消制取，且含有害溴元素，已被淘汰(2);②由1,1,3,3-耗，在原有工藝基礎(chǔ)上將反應(yīng)物濃度提高1倍，以四甲氧基-2-丙醇與4反應(yīng)生成亞胺，與3反應(yīng)后4計(jì)總收率約65.2%。方法環(huán)保、綠色、適合工業(yè)精制得1,總收率65%，1,1,3,3- 四甲氧基-2-丙醇化生產(chǎn)。1的反應(yīng)式見(jiàn)圖1。價(jià)格高、不易制取，無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)(3];③實(shí)驗(yàn)部分由1,1,3-三氯丙酮(2)依次與4、3反應(yīng)后精制得葉酸(1)1，總收率約50%，此法已工業(yè)化應(yīng)用，但收率低，新鮮2水溶液生產(chǎn)1噸1約產(chǎn)生200噸廢水，環(huán)境污染嚴(yán)重。文將2(購(gòu)自常州長(zhǎng)益化工有限公司，含量60%,300 g)加到水(1.45 L)中，室溫?cái)嚢? h后靜置收稿日期: 2013-12-13作者簡(jiǎn)介:陳文華(1963-), 男，教授，從事醫(yī)藥中間體、原料藥0.5h,分層,分去”下層有機(jī)相(83g),作“三廢”處理。的合成及教學(xué)。水相(1 665g)即為新鮮2 _水k溶滴「FID顯示2含Tel: 013961231271量73%，中國(guó)煤化工9%)]，密度E-mail: whchen@email.czie.netYHCNMHG,512●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(6)OF_NH2CI.CHCCH2CI.H.SO.+HN-《》-CNHCHCOOH-CH-NH-CNHCHCOOH2CH,CH2COOHCHCH,COOHIN-圖11 的合成路線Fig.1 Synthetic Route of 11.05 g/ml。濾液于78~ 80 C加入鹽酸(1 : 1) 調(diào)至pH2.5~3,1粗品的制備保溫10 min,抽濾，濾餅用水洗至中性，烘干得向四頸瓶中加入自來(lái)水(1 L)、如上所得2的1純品(17.2g，以4計(jì)收率64.9%)，含量98.2%水溶液(280g，0.168 mol),攪拌混勻。加熱至(HPLC法)，符合美國(guó)藥典(USP)32版標(biāo)準(zhǔn)(含35 C,攪拌下加入焦亞硫酸鈉(8.6g)，溶解后分量97%~ 102% )。批加入4(購(gòu)自河北圣耀化工有限公司，含量99%，附:制備1粗品時(shí)的母液回收利用16g, 0.06 mol), 38 ~ 40 C反應(yīng)0.5h。加入3(購(gòu)將制備1粗品時(shí)的母液于-0.85 MPa、內(nèi)溫不自臺(tái)州市知青化工有限公司，含量98%，18g,高于70C條件下減壓蒸餾，約蒸出總量的88%。0.075 mol)，攪拌0.5h,于38 ~ 40 "C滴加10%碳蒸出液為含2水溶液(FID顯示2含量56%，總氯酸鈉溶液維持pH 3~ 3.5(盡量控制在pH≤3)，量1.2% )。直至pH 3.5不變?yōu)橹?，大約需4h。保溫1 h后，在反應(yīng)瓶中加入如上所得含2水溶液(1 L)和將反應(yīng)液冷卻到32 C以下，抽濾，濾液可處理后新鮮2水溶液(200g)，按上述“1粗品的制備”操回收套用。濾餅用水(40 m1)洗滌，抽干，得1粗作，得1粗品(約99g濕品)，含量72.3% (HPLC品(101 g),含量73% [HPLC歸- -化法:色譜柱法)。再經(jīng)酸提、堿精制，得1純品(17.3g,以4C18柱(4.6 mmx250 mm，5 μm);流動(dòng)相0.3%磷計(jì)收率65.3%)，含量98.4% (HPLC法)，符合酸二氫鈉溶液: 25%四丁基氫氧化銨甲醇溶液:USP 32版標(biāo)準(zhǔn)。3mol/L磷酸:甲醇(650:12:7:240);檢測(cè)母液連續(xù)回收套用10次，1純品平均收率波長(zhǎng)280 nm;流速1 ml/min;下同]，不用烘干，65.2%,含量97.8%~98.6%,均符合USP32版標(biāo)準(zhǔn)。直接用于下步酸提。酸提參考文獻(xiàn):將1粗品(101 g)投入三頸瓶中，一次性加入[1] 楊玉柱，王儲(chǔ)炎,焦必寧.葉酸的研究進(jìn)展[J].農(nóng)產(chǎn)品加35 C的35%硫酸(122g)，攪拌溶解，約10min后工:學(xué)刊(下), 2006, 64(5): 31-35.析出淡黃色固體，再在34~ 35 C攪拌1 h，倒入2] 章思規(guī).實(shí)用精細(xì)化學(xué)品手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1996: 1372.30~ 35 C水(600 m1)中，34~35 C攪拌0.5 h,抽濾，濾餅用水洗滌后抽干，得1酸提物(約40 g3] 鄭連義，康懷萍,劉紅梅.葉酸的合成[J].中國(guó)新藥雜志,2001, 10(12): 921-922.濕品)。4] 馬朝華,李海霞，王二虎,等.- -無(wú)水排放的生產(chǎn)方法:中堿精制國(guó), 101323614 [P]. 2008-12-17.在三頸瓶中加入去離子水(750 ml)，加熱到5] 李樹(shù)新,潘福星.飼料添加劑葉酸生產(chǎn)新工藝[].河北工80 C，加入.上述酸提物(約40 g濕品)攪勻，在業(yè)科技, 2010, 27(5): 309-310.78 ~ 80 C加入10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH8 ~ 8.5,[6] 潘福星,馬風(fēng)霞,張磊，等，一種葉酸的制備方法:中國(guó)，全溶后加入活性炭(0.4 g)。保溫脫色0.5 h,抽濾，101182323 [P]. 2010-06-16.中國(guó)煤化工YHCNMH G