天然產(chǎn)物研究與開發(fā) Nat Prod Res Dev2008,20:557562文章編號(hào):1001-6880(2008)03055706黃酮的結(jié)構(gòu)改造與生物活性吳茜,李志裕”,唐偉方,尤啟冬中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室南京21000摘要:黃酮是一類重要的天然有機(jī)化合物,屬于黃酮類化合物的一個(gè)亞類,具有廣泛的生理活性,如抗腫瘤,抗炎抗菌等。本文以化學(xué)修飾的黃酮衍生物為例綜述了具有抗多藥耐藥抗腫瘤抗菌等活性的黃酮衍生物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。關(guān)鍵詞:黃酮化合物;結(jié)構(gòu)修飾;調(diào)節(jié)多藥耐藥;抗腫瘤;抗菌圖分類號(hào):B914.2;Q946.91:0621.29文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:AChemical Modification of Flavones and biologicalActivities of modified flavonesWU Qian, LI Zhi-yu, TANG Wei-fang, YoU Qi-dongChina Pharmacetical University, Naniing 210009, ChinaAbstract: Flavones are a kind of important naturally occuring compounds, which belong to the subclasses of flavonoids.They have broad biological activities, such as anticancer activity, antimicrobial activity, anti inflammation activity and soon. The study on structure-activity relationship of Flavone derivatives was reviewedKey words: flavone; chemical modification modulation multidrug resistance; anticancer; antimicrobial廣義的黃酮類化合物,以2苯基色酮為基本母與質(zhì)膜中多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過度表達(dá)有關(guān)。這些核,是一類重要的天然有機(jī)化合物,廣泛存在于自然轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是ATP耦合轉(zhuǎn)運(yùn)家族的一個(gè)成員(ATP界中。其種類繁多,總數(shù)有9000多種;其中包括黃 binding cassette proteins),以P糖蛋白(ABCB1),多酮,黃酮醇,黃烷酮,查耳酮橙酮等結(jié)構(gòu)類型。狹義藥耐藥相關(guān)蛋白( multidrug resistance- associated pro的黃酮作為黃酮類的一種,具有廣泛的藥理活性tein,ABCC1),和其它一些MDR轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為代表黃酮化合物大多是從植物中提取分離得到的,P糖蛋白的1280個(gè)氨基酸組成了每組60個(gè)氨往往有理化性質(zhì)不適于藥物開發(fā)或活性不理想等局基酸連接起來的體系,每組重復(fù)體系包括一個(gè)包含限因此,黃酮的衍生化研究越來越受到重視。黃酮六個(gè)膜的疏水N端和一個(gè)ATP耦合的親水區(qū)域的結(jié)構(gòu)改造一般從天然產(chǎn)物和黃酮基本母核兩方面P糖蛋白和MRP1除了在耐藥的腫瘤組織中表達(dá)入手。本文綜述了狹義黃酮的結(jié)構(gòu)改造與其調(diào)節(jié)多外,也會(huì)在各種不同的正常組織中表達(dá)是機(jī)體對(duì)細(xì)藥耐藥,抗腫瘤、抗菌、抗微生物等活性的關(guān)系。胞毒化合物防御體系的一部分黃酮基本母核結(jié)構(gòu)如下圖染料木黃酮是第一個(gè)報(bào)導(dǎo)的黃酮類MRP抑制劑。最近研究發(fā)現(xiàn),很多以黃酮為母核的化合物在體外能調(diào)節(jié)MRA轉(zhuǎn)運(yùn)體和ATP酶的活性2。人們對(duì)黃酮化合物做了大量的結(jié)構(gòu)修飾,部分化合物有很好的抗多藥耐藥活性。1黃酮衍生物與P-糖蛋白介導(dǎo)的多1.1黃酮A環(huán)結(jié)構(gòu)改造與多藥耐藥性藥耐藥性的關(guān)系中國煤化工多藥耐藥(MDR)是腫瘤治療中的主要問題,常CNMHG收稿日期:20070508接受日期:200707-17R1=H,Me,P,Bn,3,3DMA(3,3二甲基烯丙基),cer(牛龍牛通訊作者Tel:86013951678592;E-mail:zhiguli@263.net兒基)R2=H,iP,Bn,3,3-DMA,CerR3=H,Me,i-B,Bn天然產(chǎn)物研究與開發(fā)VoL 20根據(jù)P糖蛋白的底物多是疏水性的6,GilsComte等人(以白楊素為起始原料合成了以上一系2黃酮衍生物與抗腫瘤活性的關(guān)系列黃酮A環(huán)的單取代和雙取代衍生物,來考查這類很多黃酮類化合物都有抗腫瘤活性。隨著抗腫化合物取代基的位置及疏水性對(duì)P糖蛋白親和力瘤新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn),對(duì)黃酮化合物進(jìn)行了許多結(jié)構(gòu)改的影響。造。下面從不同的抗腫瘤靶點(diǎn)介紹黃酮的衍生化改研究表明,5位羥基及4位羰基對(duì)這類化合物造。模擬ATP的腺嘌呤部分是必需的,使化合物能夠與2.1活化半胱天冬酶( Caspase)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡ATP和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的C端結(jié)合位點(diǎn)相互作用。Caspase蛋白家族在腫瘤細(xì)胞凋亡途徑中發(fā)揮6位,7位和8位單取代的化合物,取代基團(tuán)越著不可替代的作用,活化 Caspase誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋大,疏水性越強(qiáng)則與P糖蛋白C端NBD2(核酸結(jié)合亡是腫瘤治療的一條新途徑區(qū))的體外結(jié)合越牢固。同時(shí)在6位,7位或8位有兩個(gè)取代或三個(gè)位置都有取代的化合物情況也如此。預(yù)示著烷基化能增強(qiáng)這類化合物與P糖蛋白C端NBD2結(jié)合位點(diǎn)的體外結(jié)合。但在化合物與整體P糖蛋白的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中,只R1=OH,oMe,O(3,3DMA)有6位或8位芐基單取代和3,3二甲基烯丙基單取B2=H,Me,Bn,1,1-DMA3,3DMA,Ca代的化合物與P糖蛋白的結(jié)合最牢。這可能歸因R3=0H,oMe,OB,0ca,0F于ATP位點(diǎn)的交疊以及化合物與P糖蛋白相互作BH,B,1,14DMA,33DM,La,L(沉香基),Nr(橙花叔醇用位點(diǎn)的移位。8.二甲基烯丙基白楊素抑制柔紅霉素藥物分子R,=H, OH, OMe; R =H, OH, OMe; R,=H, OMe細(xì)胞外排的作用最好,強(qiáng)于白楊素,是逆轉(zhuǎn)多藥耐藥Jean bD等人對(duì)黃酮的A環(huán)和B環(huán)進(jìn)行結(jié)最好的調(diào)控劑。構(gòu)修飾,并在結(jié)腸癌細(xì)胞(HT29)中進(jìn)行誘導(dǎo)1.2黃酮B環(huán)結(jié)構(gòu)改造與多藥耐藥性Caspase體外活性篩選。大多數(shù)化合物在培養(yǎng)6h后都能降低腫瘤細(xì)胞的存活壽命也能激活 Caspase但槲皮素和白楊素都沒能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,這與已有的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)有R=Me et ph Bn. ac. co-ph沖突。白楊素的5位有戊二烯氧基取代時(shí)沒黃酮化合物的抗多藥耐藥構(gòu)效關(guān)系研究表明,有激活 Caspase,說明5位羥基可能是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的重要因素。哌嗪基團(tuán)是必需的。由此 Mohamed Hadjeri等人9將黃酮B環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,引入哌嗪基團(tuán),合2.2抑制腫瘤細(xì)胞分裂周期細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)( checkpoints)是監(jiān)控細(xì)胞周期成了以上化合物,以期獲得MDR調(diào)節(jié)的協(xié)同作用。在1μM濃度所有的衍生物都能較好的干擾進(jìn)程的檢察官,一旦發(fā)現(xiàn)任何DNA損傷,細(xì)胞周期會(huì)停止,進(jìn)行修復(fù)。如果是不可修復(fù)性損傷,則刺激P糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)說明黃酮B環(huán)上的哌嗪環(huán)取代對(duì)細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡。許多化療藥物就是利用檢測(cè)點(diǎn)的監(jiān)活性影響很重要;芐基取代化合物的活性高于苯基控優(yōu)先殺死迅速分裂的腫瘤細(xì)胞。然而這些藥物的取代的化合物,這可能是氮原子的堿性增強(qiáng)所致°治療指數(shù)不高而且有不可預(yù)計(jì)的副作用和耐藥性等甲基取代的化合物在0.01M濃度影響P糖蛋白缺點(diǎn)。人們?cè)噲D從黃酮衍生物中找到更加安全轉(zhuǎn)運(yùn)的活性仍然很強(qiáng)強(qiáng)于環(huán)胞菌素(臨床應(yīng)用的有效的化合物。MDR逆轉(zhuǎn)劑);在10nM濃度,與環(huán)胞菌素相當(dāng)。A收恭翻江核的A,B環(huán)進(jìn)行化這些黃酮B環(huán)連接哌嗪基團(tuán)的化合物是一類學(xué)中國煤化工環(huán)的甲氧基取代高活性的MDR調(diào)節(jié)劑。而且這些化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)物,CNMHG牲程及腫瘤細(xì)胞增單、容易合成可作為進(jìn)一步藥物開發(fā)的先導(dǎo)化合長的影響。物Vol 20吳茜等:黃酮的結(jié)構(gòu)改造與生物活性降;FAA的鹽,3-硝基黃酮,酯基烯丙基,胺,四環(huán)衍生物及黃酮母核都對(duì)APN沒有抑制活性經(jīng)過進(jìn)一步的活性研究,2′和3位都有硝基取代的化合物是 APN/CD3的選擇性抑制劑,它沒有R, =OH, OMe; R, =OH, H OMe; R, =H, OMe, OCH,O; R=H細(xì)胞毒作用,通過可逆性結(jié)合在酶的催化位點(diǎn)而發(fā)OMe, OCH,O; Rs=H, OMe; R=H, OMe揮腫瘤抑制活性。24通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)抗腫瘤以上化合物對(duì)淋巴癌細(xì)胞周期進(jìn)程的影響如黃酮8醋酸(FA)是新型的抗腫瘤先導(dǎo)化合下:當(dāng)R1為羥基時(shí)R2亦為羥基或R2和R3同時(shí)有物,特別是對(duì)實(shí)體瘤細(xì)胞表現(xiàn)出很好的活性。甲氧基取代的化合物能選擇性的阻斷細(xì)胞的C2/MFAA的抗腫瘤活性與常規(guī)的化療藥物不同的是它期;其中R2和R3同時(shí)有甲氧基的化合物對(duì)細(xì)胞周不產(chǎn)生骨髓抑制。它的抗腫瘤機(jī)制目前還不是期進(jìn)程影響最顯著。當(dāng)R1為甲氧基時(shí)R2,B3或很清楚,可能是通過激活巨噬細(xì)胞,自然殺傷細(xì)胞R2,R3也同時(shí)有甲氧基取代的化合物也能選擇性的(NK),增加千擾素腫瘤壞死因子(TNFa),一氧化阻斷細(xì)胞的c2/M期;但沒有化合物對(duì)淋巴癌細(xì)胞氮和其他一些細(xì)胞因子的產(chǎn)生起作用12]。雖然S期有抑制活性。FAA在小鼠模型中表現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性,但在23抑制細(xì)胞表皮氨肽酶人的大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)并沒有得到證實(shí)。很多基于表皮肽酶是存在于不同組織和細(xì)胞中的跨膜蛋FAA的結(jié)構(gòu)改造希望找到對(duì)人類亦有效的化合物。白酶。它們與很多生化進(jìn)程有關(guān),如代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞FAA的衍生物XAA, DMXAA已被證明有顯著的增殖等。氨肽酶NCD13( APN/CD13)是表皮肽酶活性, DMXAA早在20年就完成了一期臨床實(shí)驗(yàn)2的一種,能優(yōu)先從N端釋放神經(jīng)氨酸遞質(zhì)。血管生CHCOOHCHCOOH成是從微血管上皮細(xì)胞開始的一連串進(jìn)程,在腫瘤的增長、代謝中起著重要的作用。最近, APNCD3在FAA血管增生中的作用受到人們重視,人們發(fā)現(xiàn) APN/CDICHCOOH在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)導(dǎo)致血管增生R現(xiàn)在臨床使用的抑氨肽酶素b( bestatin)存在著DMXAAFAA生物選擇性不高的問題,為尋找新的 APN/CD13的選擇R,=H,4-Me, 4-F, 4'-OMe, 3-Me, 2-Me, 3-OMe, 2'-OMe, 4-CI性抑制劑, Bauvois b等人合成的一系列黃酮3.2a,yc,ya;,Me,B;P醋酸(FAA)衍生物,經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明能有效抑制細(xì)胞表皮氨肽酶N/CD3( APNCD13)。Silvia g等人以FAA為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,合成了以上黃酮3位被烷氧基取代和苯環(huán)不同位置上有不同取代基的衍生物。為了全面評(píng)價(jià)化合物的安全性和有效性,同時(shí)對(duì)這些化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒體外活性測(cè)試。結(jié)果表R,=H, NH,"CI, NO2明,只有在較高濃度,部分化合物才能誘導(dǎo)細(xì)胞毒R4=CH2COI,H,CH2CHo,CH1QocH2,CH2CH=CH2,且ICs值比FAA低,毒性較小CH, COOMOM在小鼠巨噬細(xì)胞的免疫活性試驗(yàn)中,總體來講,R2,=H, NO2, Cl, OCH,, COOCH,, COOBn, OBn, OH這些化合物都能達(dá)到間接的抗腫瘤活性。特別當(dāng)Rg.= H, OCH,, NO,: R=H, OCH,, NO2: Rs=H,OCH,R2為甲基時(shí)R1為4甲基或3′甲氧基的化合物能抑制APN活性篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):在FAA衍生物顯著提高小鼠巨噻細(xì)胞的溶解性。中,2和3位都有硝基取代的化合物能有效抑制痧細(xì)胞調(diào)節(jié)活性試驗(yàn)中,當(dāng)R2為甲基APN活性,與 bestatin相當(dāng);2位無硝基取代或被其時(shí)中國煤化工甲基,2甲氧基和它基團(tuán)取代時(shí)活性降低;而在硝基的鄰對(duì)位同時(shí)4·氯CNMH免疫細(xì)胞活性也能有供電子基團(tuán)(如甲氧基)活性也會(huì)輕度降低;3′和/提高人的免疫細(xì)胞活性;而當(dāng)R2為甲基時(shí),R1為或4'位有硝基或甲氧基取代的,化合物活性顯著下4′-氟或3三氟甲基的化合物能提高人的免疫細(xì)胞560天然產(chǎn)物研究與開發(fā)VoL 20活性而對(duì)小鼠細(xì)胞無活性;R1為3·三氟甲基的化Babu ks等人合成了以上在千層紙素的5合物其活性分別是FAA和 DMXAA的73和3.7位有烷氧基取代和7位有酯基取代的衍生物,化合倍;當(dāng)R2為較大的烷基或只有烷基取代都使化合物物表現(xiàn)出不同的抗菌活性。5位有烷氧基取代物的對(duì)人免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)活性不利?；衔锟咕钚砸话?7位酯基和取代芳香基取代這些化合物比FA表現(xiàn)出低細(xì)胞毒作用和較強(qiáng)物的抗菌活性變化較大。7位為丙酸酯基的取代物的間接抗腫瘤活性,是專屬選擇性很好的先導(dǎo)化合物。的抗菌活性最好。碳鏈加長,活性沒有提高。當(dāng)72.5其它位是苯基時(shí),化合物對(duì)球形桿菌有很好的抗菌活性;有些黃酮的肟或甲肟衍生物經(jīng)抗腫瘤活性篩當(dāng)7位是3,4,5-三甲氧基苯基時(shí),化合物對(duì)色素選,顯示有很好的活性。桿菌有很好的抗菌活性。但所有衍生物,即使在200μg/mL的髙濃度都沒有抗綠膿桿菌活性。3.2白楊素衍生物R-oR=Ph,(p-F)-Ph,(p-OMe)-Ph: R,=OH,OMeWang tC等人2在黃酮的3位6位或7位分1,2,4;R=嗎啉哌啶N,N二甲胺N甲基哌嗪別引人肟或甲肟,合成了以上黃酮A或C環(huán)的衍生物,并對(duì)這些化合物進(jìn)行了抗腫瘤體外活性篩選。白楊素也是擁有廣泛生理活性的黃酮化合物,抗腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)表明:黃酮衍生物的抗增關(guān)于它的行生化改造也很多,多集中于黃酮芳香環(huán)殖活性隨取代基取代在6位,3位7位依次下降;取A,C環(huán)用不同的取代基取代, Babu ks對(duì)白楊素的7代基取代在6位時(shí)R1為供電子的對(duì)甲氧苯基取代位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造合成了一系列在黃酮7位有不同的化合物活性好于對(duì)氟苯基取代物;6位有適當(dāng)?shù)逆滈L的烷氧基取代物,并測(cè)定了它們的抗菌活親水基團(tuán)取代對(duì)化合物的抗增殖活性影響很重要,性。當(dāng)R1是疏水性較弱的甲基時(shí),R2首選甲氧基而非構(gòu)效關(guān)系研究表明:當(dāng)雜環(huán)取代物與黃酮隔三羥基;當(dāng)R1是疏水性較強(qiáng)的苯基或取代苯基時(shí)R2個(gè)碳鏈長度(n=1)時(shí)除NN二甲胺取代物外的是羥基比甲氧基活性好;R1,R2均為甲基和R1為對(duì)其它雜環(huán)衍生物對(duì)青紫色素桿菌,球形桿菌都有很甲氧基苯基R2無取代的化合物抑制Hela(上皮癌好的抗菌活性與青霉素活性相當(dāng)。當(dāng)雜環(huán)取代物細(xì)胞), KHepl(肝癌細(xì)胞),SAS(口腔鱗狀癌細(xì)胞)與黃酮隔四個(gè)碳鏈長度(n=2)時(shí),所有衍生物對(duì)革這三種實(shí)體瘤最有效;其中R1為對(duì)甲氧基苯基R2蘭氏陽性陰性菌都有很好的活性,其中嗎啉環(huán)哌無取代的化合物是抗腫瘤細(xì)胞增殖活性最好的化合嗪環(huán)取代對(duì)青紫色素桿菌活性很好,嗎啉環(huán)取代物物,且它能使HeLa在C2M期停留,從而終止細(xì)胞對(duì)球形桿菌的活性也很好。當(dāng)雜環(huán)取代物與黃酮隔周期,誘導(dǎo)腫痼細(xì)胞凋亡。六個(gè)碳鏈長度(n=4)時(shí),所有衍生物抗菌活性3黃酮衍生物與抗菌活性的關(guān)系般但MC值低于白楊素。同千層紙素衍生物相同的是,這些化合物在200μg/mL的濃度時(shí)也都沒有千層紙素和白楊素是具有抗菌活性的天然黃酮抗綠膿桿菌活性。化合物的典型代表從它們的衍生物中發(fā)現(xiàn)了很多3.3黃酮含氮衍生物抗菌活性很好的化合物。此外從黃酮的含氮衍生物SrRa中也得到了抗菌活性理想的化合物。Ro3.1千層紙素衍生物NHRR=HHP(異丙基)nbu《叔丁基), cyclohexyl環(huán)乙基),beny華基)R,=Me, Et, (CH2 )2CH,, CH2 )4CH,, CH,)to CH,, CH,)n中國煤化工CH3, (CH2)1CH,, (CH)16CHCl)-Ph,(p-Me)-Ph, 3CNMHGOI45 trimethoxyphenyl(三甲氧基苯基), Cinnamyl(肉桂?；?R=Me, EtVol 20吳茜等:黃酮的結(jié)構(gòu)改造與生物活性561根據(jù)已有報(bào)導(dǎo):二價(jià)陽離子芳香胺化合物能結(jié)沉積親和力,還有神經(jīng)元纖維纏結(jié)沉積的親和力,可合在病原體DNA小溝,富含AT的區(qū)域抑制拓?fù)渥鳛樾乱活惖矸蹱畹鞍装叱上駝?對(duì)阿爾茨海默異構(gòu)酶、核酸酶的活性,或者是直接抑制DNA的轉(zhuǎn)(AD)的早期發(fā)現(xiàn)和病理監(jiān)控很有意義。還有Syl錄從而發(fā)揮抗菌活性。 Hakan GK等人以C環(huán)veM等人基于芹菜苷逆轉(zhuǎn)MDR的作用,將放射為苯環(huán)或噻吩的黃酮為母核進(jìn)行化學(xué)修飾,合成了性的碘氟引入芹菜苷母核,合成了一系列衍生物,一系列有芳香胺取代的化合物并測(cè)定了這些化合物也取得了令人欣喜的結(jié)果。的體外抗菌活性。R1有脒基苯駢咪唑取代的化合物有很強(qiáng)的抗5結(jié)語菌活性,對(duì)金黃色葡萄球菌(S. aureUs),甲氧西林耐黃酮化合物有著廣泛的生理活性,是人們尋找藥的金黃色葡萄球菌( methicillin-resistant S. aureus,新藥的一大寶庫。這些化合物具有相同的基本母核MRSA),甲氧西林耐藥的表皮菌( methicillin-resist.即它們有一定的結(jié)構(gòu)相似性,使從中尋找同時(shí)作用antS. epidermidis,MRSE)(革蘭氏陽性菌),還有對(duì)于多個(gè)靶點(diǎn)的化合物成為可能。同時(shí)作用于多個(gè)靶多藥耐藥菌的抑菌活性都很好。特別是環(huán)已脒基苯點(diǎn)的化合物,一方面可能會(huì)對(duì)疾病的治療產(chǎn)生協(xié)同駢咪唑取代的化合物對(duì)金黃色葡萄球菌和兩個(gè)耐藥作用,這是這類化合物的優(yōu)勢(shì)。另一方面也存在對(duì)菌的抗菌活性最強(qiáng)MC(最小抑菌濃度)值為156專一靶點(diǎn)選擇性差的問題,這是值得注意的。μg/mL;正丁基脒基苯駢咪唑取代物對(duì)白色念珠菌目前對(duì)黃酮的結(jié)構(gòu)改造還多屬于非合理的藥物(真菌)的抗菌活性最強(qiáng)。但這些化合物對(duì)結(jié)腸桿設(shè)計(jì),與分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)輔助相結(jié)合的不多。菌(革蘭氏陰性菌)沒有抑制活性。以上化合物的同我們期待分子生物學(xué),計(jì)算機(jī)手段能與傳統(tǒng)的藥物分異構(gòu)體,即苯駢咪唑基團(tuán)取代在R3位沒有抗菌活化學(xué)更完美的結(jié)合,尋找出理化性質(zhì)和生物活性更性;同時(shí)取代在R1和R3位的化合物抗菌活性也不好的化合物使新藥的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化更合理,更理性。顯著總體來講,這些化合物的抗真菌活性不如抗細(xì)參考文獻(xiàn)菌活性。1 Barbaraxania P, Krystyna M, Andrzej BH, et al. Modulation of4黃酮衍生物與其它生物活性MRPI protein transport by plant, and synthetically modifiedflavonoids. Life Sciences, 2005, 77: 1879-18914.1黃酮衍生物與抗炎活性的關(guān)系2 Conseil G, Baubichon CH, Dayan G, et al. Flavonoids: a class很多研究表明,黃酮類化合物是COX2的選擇of modulators with bifunctional interaction at vicinal ATP.性抑制劑。例如:5,7-二羥黃酮,高良姜黃素是被發(fā)and steroid-binding sites onP-glycoprotein. Proc NatAcad Sci. USA. 1998.95: 9831現(xiàn)的活性最好的天然產(chǎn)物(ICs值55μM)。也有3 HooijbergJH, Pinedo HM, Vrasdonk C, et al. The effect of黃酮8-醋酸(FA)衍生物抗炎活性的報(bào)道。黑龍江大學(xué)的孫志忠等人在FAA的3,4位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修glutathione on the ATPase activity of MRPI in its naturalmembranes. FEBS Lett, 2000, 469: 47飾,合成的四個(gè)衍生物,經(jīng)活性測(cè)試具有抗炎活4 Leslie EM,MaoQ, Oleschuk C],eta. Modulation of multi-性drug resistance protein 1( MRPl/ABCC1)transport and at-最新的研究顯示,雙黃酮能抑制磷酸酯酶A2pase activities by interaction with dietary flavonoids. Mol的活性。由于磷酸酯酶A2是產(chǎn)生花生四烯酸的Pharmacol,2001,59:1171l關(guān)鍵酶,而花生四烯酸能轉(zhuǎn)化成促炎癥反應(yīng)的類花Bobrowska HM, Wrobel A, Mrowczynska L, et al. Flavonoids生酸類物質(zhì),因此磷酸酯酶A2抑制劑也具有良好as inhibitors of MRPl-like flux activity in human erythro-的體內(nèi)抗炎活性。cytes. A structure-activity relationship study. Oncol Res4.2黃酮衍生物作為診斷試劑6 Barron D, Ibrahim RK. Isoprenylated flavonoids- a survey黃酮化合物除了具有廣泛的生理活性,基于其某一特定活性再在其結(jié)構(gòu)上接上放射性基團(tuán)可以7ci使這類化合物成為有效的顯像劑來監(jiān)控體內(nèi)的生H中國煤化工CNMHGard P-glycoprotein and理,病理進(jìn)程。如 Naoko Y等人設(shè)計(jì),合成的四個(gè)放modulation of cancer cell chemoresistance J Med Cher射性碘化的黃酮不僅具有體外B淀粉樣蛋白斑004763768562天然產(chǎn)物研究與開發(fā)VoL 208 Wiese M, Pajeva IK Structure-activity relationships of multi- 21 Thomsen LL, Ching LM, Baguley BC. Evidence for the pro-drug resistance reversers. Curr Med Chem, 2001, 8: 685-713duction of nitric oxide by activated macrophages treated with9 Mohamed H, Magali B, et al. 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Synthesis and in vitro study ofactivated by angiogenic signals and is essential for capillaryel7-0-acyl derivatives of oroxylin A as antibacterial agentsube formation. Blood, 2001, 97: 652-659.(c) Hashida HBioorg Med Chem Letters, 2005, 15: 3953-3956Takabayashi A, Kanai M, et al. Aminopeptidase N is involBabu KS, Babu TH, Srinivas PV, et al. Synthesis and biologi-in cell motility and angiogenesis: its clinical significance inon of novel C()modified chrysin analogues ashuman colon cancer. Gastroenterology, 2002, 122: 376-386antibacterial agents. Bioorg Med Chem Letters, 2006, 16: 22115 Brigitte B, Marie LP, et al. Synthesis and biological evalua-tion of novel flavone-8-acetic acid derivatives as reversible 28 Hakan Goker, David W. Boykina SY. Synthesis and potentInhibitors of aminopeptidase NCD13, J Med Chem, 2003antimicrobial activity of some novel 2-phenyl or methyl-4H46:3900-3913.1-benzopyran 4-ones carrying amidinobenzimidazoles. Bioorg16 Plowman J, Narayanan VL, Dykes D, et al. 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