中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuicals 2012, 43 (6)●411●奈韋拉平的合成竺偉，陳歡生，胡永安(上海奧博生物醫(yī)藥技術有限公司，上海201203)摘要: 2-氯-N(2-氯4甲基3~吡啶基)煙酰胺與環(huán)丙胺于室溫在氯化亞銅催化下偶聯(lián)，所得N-(2.氯-4-甲基 -3吡啶基)-2-環(huán)內胺基煙酰胺在堿性條件下閉環(huán)即可得到抗病毒藥奈韋拉平，總收率達82%.關鍵詞:奈韋拉甲:抗感染藥:合成中圖分類號: R978.7文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2012)06-04113Synthesis of NevirapineZHU Wei, CHEN Huansheng, HU Yongan(Shanghai AoBo Bio-pharrmaceutical Technology Co, Ltd, Shanghai 201203)ABSTRACT: 2-Chloro-N (2 chloro-4-methylpyridin-3-yI) nicotinamide was coupled with cyclopropyl amine withCuCl as catalyst at room temperature, the obtained N- (2-chloro-4-methylpyridin-3-yI) -2-cyclopropylaminonicotinamidewas cyclized under basic condition to obtain anti-infective agent nevirapine, the total yield was about 82%.Key Words: nevirapine; anti-infective agent; syothesis奈韋拉平(nevirapine, 1)， 化學名為11-環(huán)丙交叉偶聯(lián)反應，也就是經典的烏爾曼反應類型;而基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2",3'e]-這- 類型的反應在20世紀90年代起有了新的迅猛發(fā)[1,4]二氮草-6-酮，是由德國Boehringer Ingelheim公展，尤其是氨基酸促進的銅催化反應條件溫和，引司研發(fā)的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，1996年首次經起研發(fā)人員的重視(213].美國FDA批準上市，商品名Viramune. 1可與其他為了開發(fā)環(huán)境污染小、操作簡單、收率較高抗HIV-1藥物聯(lián)合用藥用于治療HIV-1感染，也可單的1合成工藝，本研究考察了銅鹽催化下的2與環(huán)丙獨用于預防母嬰傳播[2]。胺的反應:銅鹽--氯化亞銅、 溴化亞銅、碘化亞1的合成報道較多111，目前工業(yè)上使用的合成銅、氧化亞銅;堿--氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸路線中最后由2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)煙甲鈉、碳酸鉀、三乙胺;溶劑--- -水、 乙醇、甲醇、酰胺(2)經胺化和環(huán)化反應制備1時，都不可避免地2-甲基四氫呋喃、THF、甲苯、二唔烷、乙腈、需要在高溫、強堿及耐壓密閉體系的條件下進行。DMSO、DMF、二氯甲烷、異丙醇、叔丁醇等。盡管此兩步反應可以實現(xiàn)“一鍋法”操作，但是收確定最佳催化劑為氯化亞銅、溶劑為易回收的2-甲率相對偏低(兩步約54%~65%)4。而且2的熱穩(wěn)基四氫呋喃、堿為碳酸鉀后，又考察了反應溫度、定性差，在高溫、高壓下有爆炸的危險，因此在實.催化劑用量、堿用量及溶劑用最等因素對反應結際生產操作過程中對設備、人員都有特殊的要求。果的影響。結果顯示該反應在0.1當量氯化亞銅、12與環(huán)丙胺的反應屬于脂肪胺與芳基鹵化物的當量碳酸鉀及9倍的2-甲基四氫呋喃條件下，室溫就可以順利反應制得中間體N-(2-氯-4-甲基- 3-吡啶收稿日期: 2012-05-04基)-2中國煤化工性條件下閉環(huán)即作者簡介。竺偉(1974-). 男，博士，從事藥物合成工藝研發(fā)?？芍贫兌却笥?9%。1Tel: 021-51320130TYCHCNMHGE-mail: zhuw@aobopharm.com的合成珀線見1。中因醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(6)CHy ρCH3D NH2N^ cINaH_CuCl, 2-甲基四氫呋喃,室溫HN N△3圖1 1的合成路線實驗部分8.51 (dd, J=4.8 Hz, J=2.1 Hz, 1H, ArH), 9.90(s, 1H,N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2.環(huán)丙胺基煙酰胺NH) 。(3)在S00 ml三頸瓶中依次加入2(22.6g, 0.08 mol)、參考文獻:碳酸鉀(11 g, 0.08 mol)、氯化亞銅(0.8 g，[1] 涂國剛， 李少華.非核任類逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平[J].中0.008 mol)、環(huán)丙胺(18.2 g, 0.32 mol)和2-甲國臨床藥理學與治療學, 2003, 8(6): 604-607.基四氫呋喃(200 m1)。室溫攪拌12h,抽濾，濾餅[2] Hargrave KD, Proudfoot JR. 5,11-Dihydro-6H-dipytido[3,2-b:2",3"e] [1,4)diazepines and their usc in the用2-甲基四氫呋喃(50 mlx3)洗滌，濾液和洗液合prevention or treatment of HIV nfection: Us, 5366972 [P].并，用無水硫酸鎂千燥后過濾，濾液減壓濃縮，剩1994-11-22.余物溶于二甘醇二甲醚(100 ml)，所得淺棕色溶液[3] Hargrave KD, Proudfoot JR, Grozinger KG, et al. Novel直接用于下步反應。.non-nucleoside inbibitors of HIV-1 reverse transcriptase I.奈韋拉平(1)Tricyclicpyridobenzo and dipyridodiazepinones [J]. J Med在500 ml三頸瓶中加入50%NaH(2.9 g,Chem, 1991, 34(7): 231-2241.0.23 mol)和二甘醇二甲醚(100 mI),攪拌下加熱至[4] 孟慶偉,曾 偉, 賴瓊,等奈偉拉平的合成[D].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2006, 37(1):5-7.140 C，然后滴加上步所得淺棕色溶液，滴畢繼續(xù)于140 C攪拌1 h。冷卻至80 C,減壓濃縮至千，[5] Grozinger KG, Fuchs V, Hargrave KD, et al. Synthesis ofnevirapine and its major metabolite [J]. J Heterocycl Chem,冷卻至室溫，剩余物溶于水(200 ml)中，再加入.1995. 32(1): 259-263.石油醚(100 ml)，攪拌下滴加冰乙酸調至體系呈[6] Grozinger KG, Hargrave KD, Adams J. Mcthod for preparing中性，析出黃色固體。抽濾，濾餅用水洗滌后烘3-amino-2-chloro- 4- alkylpyridincs: uS, 5200522 [P].千，得淺棕黃色固體1(17.7 g, 82.7%)， mp 246~1993-04-06.248C (文獻':收率55.6%， mp 247~249 C).[7] Schneider H, Christmann A. Process for preparing of純度99.1% [HPLC歸- -化法:色譜柱Discoverynevirapine (11-cydopropyl-5,1l-dihydro-4-methy1-6H-dipyridDo[3,2-b2",3'e] [1,4-diazepin]-6 -one): DE, 4403311RP Amide Ci6柱(4.6 mmx150 mm,5 μm);流動相[P]. 1995.04-20.0磷酸鹽緩沖液(0.2 mol/L磷酸二氫鈉溶液，用氫[8]曾偉.奈韋拉平及其吡啶 并二氮雜草類似物的合成研究氧化鈉溶液調至pH 5.0)-乙腈(4: 1);檢測波長.[D].遼寧:大連理工大學, 2004.220 nm;流速1.0 ml/min;柱溫35 C]。'H NMR[9] Kelly T. Method for preparing alkyl-5,11 dibydro-6H-(300 MHz, DMSO-d) 8: 0.27~0.40(m, 2H, CH2),dipyrido[,2-b:2",3'-e][1,4]diazepin- 6-ones: us, 55323580.84~0.90(m, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH), 3.59~[P]. 1996-07-02.3.64 (m, 1H, CH), 7.06(d, J=5.1 Hz, IH, ArH), 7.19(dd,g nevirapine: US,中國煤化工J=7.5 Hz, Jz=4.8 Hz, lH, ArH), 8.01 (dd,J=7.5 Hz,[1I] GYHCNMHGarMB.AnimprovedJ2=2.1 Hz, IH, ArH), 8.07(d, J=4.8 Hz, 1H, ArH),中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43 (6)●413●米格列奈的合成石祖膠'，張明紅?，陳文召’，田靜文‘(1.貴州省入口和計劃生育科學研究技術指導所，貴州貴陽5004; 2. 貴州海泰藥業(yè)技術有限公司，貴州貴陽50004;3.貴州省藥檢所，貴州貴陽50004: 4. 貴陽醫(yī)學院，貴州貴陽50004)摘要: 2-芐基琥珀酸(2)在乙酐作用下脫水得2-芐基琥珀酸酐(3)， 與順式全氫化異吲哚(6) 縮合后，用(R)-a-苯乙胺成鹽拆分制得(25)-2- 芐基4-氧代4(順式全氫化異吲哚2基)丁酸(R)-苯乙胺鹽(8)，在堿性條件下與氯化鈣成鹽得到米格列奈，總收率約19%，光學純度達99.8%。關鍵詞:米格列奈; 2型糖尿病:合成中圖分類號: R977.I"5 文獻標志碼: A文章編號: 101-825<20206-0413-03Synthesis of MitiglinideSHI Zujiao', ZHANG Minghong, CHEN Wenzhao', TIAN Jingwen'(1. Guizhou Provincial Research Institute for Population and Family Planning, Guiyang 50004; 2. Guizhou Haitai Pharmaceutical TechmologyCo,, Ltd, Guiyang 50004; 3. Cuizhou Insitute for Drug Control, Cuiyang 50004; 4. Guiyang Medical Universiny CGwijyang 500040ABSTRACT: Mitiglimide was synthesized from 2-benzylsuccinic acid by dehydration in the presence of Ac.O togive 2-benzylsuccinic anhydride, which was subjected to condensation with cis-octahydro-isoindole (6) , resolution with(R) a-phenylethylamine, followed by salt formation with CaCl2 in the presence of NaOH with an overall yield of about19% and ee of 99.8%.Key Words: mitiglinide; type 2 diabetes; synthesis米格列奈(mitiglinide, 1)，化學名為之后上市的餐時血糖調節(jié)劑1.雙[(2S)-2-芐基-4-氧代-4-(順式全氫化異吲1主要有以下合成方法:①苯甲醛和丁二酸二哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物，是日本Kissei甲酯經Stobbe縮合、水解得亞芐基琥珀酸，再經制藥公司研制的ATP型鉀離子通道阻滯劑，2004Pd/C催化還原、拆分、與順式全氫化異吲哚(6)縮年首次在日本上市，臨床用于治療2型糖尿病，是合后成鹽得到，總收率約8%;或先脫水得酸酐后繼瑞格列奈(repaglinide). 那格列奈(nateglinide)再經縮合、還原、拆分后成鹽得到，總收率約10%田。②芐基丙二酸二乙酯與溴乙酸乙酯經縮合、水解脫羧、a-胰凝乳蛋白酶拆分、縮合后成鹽得到，總收收稿日期: 2012-01-14作者簡介:石相膠(1965-)， 女副研究員,從事新藥研究與開率約13% 4。本研究參考相關文獻[5),用圖1所示路線制得Tel: 013518515331E-mail: gzhyy@163.com1，并進行了工藝優(yōu)化: 2-芐基琥珀酸(2)在乙酐.process for industrial manufacture of nevirapine: wO,benzolactam-V8 [J]. J Am Chem Soc, 1998, 120(48):2007010352 [P]. 2007-01-25.12459-12460.[12] Ma D, Zhang Y, Ya0 1, et al. Acelerating efet induced by[13]中國煤化工reparation of N-arylthe structure of a- amnin acid in the copper-catalyzcd couplingUlmann-type couplingreaction of anyl balides with a-amino acids. Syothesis ofHH. CNMHG96499