●1207●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)帕瑞昔布的合成王凱，徐澤彬，宋率華，金琪(武漢工程大學(xué)，湖北省新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝重點實驗室，湖北武漢430074)滴要: 用1,2-二苯乙酮為原料， 與氯磺酸反應(yīng)得1-苯基-2-(4- 磺酸基苯基)乙酮，在吡啶作用下與乙酰氯縮合制得1.苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙?；彝c鹽酸羥胺環(huán)合得4-<(5-甲基-3-苯基異嚅唑-4基)苯磺酸，經(jīng)氯化、氨解制得伐地昔布，最后與丙酸酐反應(yīng)制得帕瑞昔布，總收率約23%。關(guān)鍵詞:帕瑞昔布;環(huán)氧合酶-2抑制劑;合成中圖分類號: R971*.1文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013) 12-1207-03Synthesis of ParecoxibWANG Kai, XU Zebin, SONG Shuaihua, JIN Qi(Hubei Key Lab. of Novel Reacor & Green Chemical Technology, Wuhan lstitnte of Technology, Wuhan 430074)ABSTRACT: Parecoxib was synthesized from 1,2-diphenylethanone by reaction with chlorosulfonic acid,condensation with acetyl chloride in the presence of pyridine and cyclization with hydroxylamine hydrochloride to give .4-(<5-methyl-3-phenylisoxazol-4-y1) phenylsulfonic acid, which was subjected to chlorination and ammonolysis to affordvaldecoxib, fllowed by reaction with propionic anhydride with an overall yield of about 23%.Key Words: parecoxib; cyclooxygenase-2 inhibitor; synthesis帕瑞昔布(parecoxib, 1)， 化學(xué)名為N-[[4-(5-的水溶性前體，臨床用其鈉鹽，主要用于手術(shù)后疼甲基-3-苯基異嗯唑-4-基)苯基]磺?；鵠丙酰痛的短期治療，以及中度或重度術(shù)后急性疼痛的治胺，是Pharmacia公司研發(fā)的全球第一一個可靜脈給療"。藥和肌肉注射的特異性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制1的合成路線已有綜述[2]。主要有以下3種路劑, 2002年在英國上市,是伐地昔布(valdecoxib, 6)線:①用1,2-二苯乙酮(2)為原料田，與四氫吡咯縮合、乙酰化，隨后在乙酸鈉和鹽酸羥胺下環(huán)合、脫水得3,4-二苯基-5-甲基異噯唑，最后經(jīng)氯磺化、收稿日期: 2013-07-23作者簡介:王凱(1976-), 男，副教授，博士，從事醫(yī)藥研發(fā)、中.氨解及丙?；?,總收率為27.7% ,此法成本較高，試控制和工藝改進。反應(yīng)時間較長;用三氟乙酸1異丙醇/乙酸乙酯作Tel: 027-87446971E-mail: gmn424@163.com脫水介質(zhì)，酸性很強，對設(shè)備要求高，且氟化物對2011, 42(11): 827-430.9] Che GY, Xiang J, Tian T, et al. Catalytic asymmetic oxidation[7] ZhuJ, Qin Y, He z, et al. Resolution of alkyl pyridylof 1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl sulides with cumenesulfoxides by complexation with a chiral host compoundhydroperoxide catalyzed by a titanium complex with (S,S)-derived from tartaric acid []. Tetrahedron: Asymmery, 1997,N,N-dibenzyl tartramide ligand [J]. Tetrahedron: Asymmetry,8(15): 2505-2508.2012, 23 (6-7): 457-460.8] 杜有國,宗在偉,陳祥峰. R-(+)-蘭索拉唑的合成研究[J].[10]金榮龐劉樹芊險小玲p蘭去垃唑的合成[J].中南藥中國煤化工化工時刊, 2010, 24(7): 17-24.學(xué),2*TYHCNMH G ..●1208●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)環(huán)境污染較大。②以1-苯基丙酮為原料[4)，與四生產(chǎn)。氫吡咯縮合后與芐腈N-氧化物反應(yīng)成環(huán)，在濃鹽本研究以圖1所示路線制得1:以2為原料，酸中脫四氫吡咯，形成雙鍵得3,4-二苯基-5-甲基與氯磺酸反應(yīng)得1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮異惡唑，再經(jīng)氯磺化、氨解、丙酰化[5]得1，總收(3)。3在吡啶作用下與乙酰氯縮合制得1-苯基-率為3.9%，此法原料價格較貴且不易得，總收率2-(4-磺酸基苯基)-2-乙?；彝?4)，4與鹽酸較低。③以2為原料，與鹽酸羥胺形成肟，在正丁羥胺環(huán)合得4-(5-甲基-3-苯基異嗯唑-4-基)苯磺基鋰作用下與乙酸乙酯[6]縮合成環(huán)，與三氟乙酸/酸(5)，5經(jīng)氯化、氨解制得6'),最后與丙酸酐反氯磺酸作用得磺酰胺中間體，再經(jīng)丙酸酐酰化制得應(yīng)制得 1(4)，總收率約23%。此法原料易得、操作17.8]，總收率為28.0%，此法用正丁基鋰反應(yīng)時要簡便，反應(yīng)條件不苛刻，適合工業(yè)化生產(chǎn)。求絕對無水無氧且-10 C以下條件，不利于工業(yè)化CIsO,H.- -cnr- -SO,H-SO,HH,0o CHa -CH,HNIH-OH-HCI)SOC2.(CH,CHCO)2O2)32) 35%氨水SO,HSO,NH2SO,NH5圖11 的合成路線實驗部分(50ml)洗滌，干燥，得淡黃色粉末4(8.1g, 70.3%),1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮(3)mp124 ~ 126 C。FAB-MS (m/z):318[M"]; 'H NMR向500 ml三頸瓶中加入2(19.6 g, 0.1 mol)(400 MHz, CDCIl)8: 2.49 (s, 3H), 5.35(s, H),7.38 ~和丙酮(200 ml), 0 C緩慢滴加氯磺酸(11.6 g,7.46 (m, 5H), 7.88 ~ 7.90(d, J=6.4 Hz, 2H), 8.03 ~0.1 mol)。滴畢自然升溫至25 C反應(yīng)5 h。反應(yīng)畢蒸8.05(d,JF-8.0 Hz, 2H)。除丙酮，殘余物中加入水(100 ml)，繼續(xù)回流12 h,4-(5-甲基-3-苯基異嗄唑-4-基)苯磺酸(5)冷卻后用乙酸乙酯(50 mlx3)萃取，合并有機相，向250 ml圓底瓶中加入4(8.0g, 0.025 mol)和乙用無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓濃縮，剩余物冷卻醇(100 ml)，分次加入鹽酸羥胺(1.7 g, 0.025 mol),析晶，過濾，得白色結(jié)晶狀粉末3(19.8g, 71.7% ),78 C反應(yīng)8h,冷卻后析晶，過濾，得類白色固mp 107 ~ 108 C。FAB-MS (m/z): 276[M]; 'H NMR體5(4.9g，62.0%)， mp 197~ 199 C。FAB-MS(400 MHz, CDCl3)δ: 3.65(s, 2H), 7.43 ~ 7.48 (m,(m/z): 315[M]; 'H NMR (400 MHz, CD,OD) δ:5H), 7.89 ~ 7.90(d,J=6.2 Hz, 2H), 8.09 ~ 8.10(d,2.63(s, 3H), 7.36 ~ 7.39(m, 3H), 7.68(d, J=6.8 Hz,J=8.0Hz, 2H)。2H), 7.82(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.10(d, J-=9.0 Hz, 2H)。1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙?；彝?4)伐地昔布(6)在100 ml三頸瓶中依次加入3(10.0 g, 0.036 mol)將5(6.3 g, 0.02 mol)和氯化亞砜(20 ml)加和吡啶(60 ml)。冰浴條件下滴加乙酰氯(2.8 g,至50 ml圓底燒瓶中，于60 °C反應(yīng)5 h。減壓蒸除0.036 mol)。50 C反應(yīng)2h,減壓蒸除吡啶，殘余物多余氯化亞'中國煤化士0 ml)中，加入倒入冰水中。過濾，濾餅依次用水(30 ml)、甲醇35%氨水TYHCNMHGOh。減壓蒸千，.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)●1209.殘余物加至冰水中，攪拌30 min后過濾，濾餅用乙[3] Letendre LJ, Snoddy CK, Klemm George H, et al. Method for醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶粉末6(5.4 g，86.0%)，, mpthe preparation of diarylisoxazole sulfonamide compoundsand intermediates: WO, 2005123701 [P]. 2005-12-29.172~174C(文獻9]:172~173C)。.4] Sundaram V, Bhimireddy A, Eswaraiah S, et al. A method帕瑞昔布(1)for preparing 3,4-diphenylsubstituted isoxazole derivatives向250 ml圓底燒瓶中加入6(12.0 g, 0.038 mol)such as valdecoxib, parecoxib, and their intermediates: EP,和丙酸酐-丙酸混合溶液(1 : 4，150 ml)，于1550658 [P]. 2005-07-06.120 C反應(yīng)2 h。反應(yīng)畢減壓蒸除溶劑，殘余物加至[5] Thakashinamoorthy C, Jesudoss MG, Hariharasubramania水(30 ml)中,過濾,濾餅干燥,用丙酮重結(jié)晶兩次,M, et al. A novel process for preparing valdecoxib: wO,2005085218 [P]. 2005-09-15.干燥，得白色結(jié)晶狀粉末1(11.9g, 84.2%)， mp6] Koboldt M, Talley JJ, Seibert K, et al. N-[[ (5-Methyl-3-147~ 148 C (文獻4!: 147 C )。純度99.2% [HPLCphenylisoxazol-4-yI) penyl] sulfonyl]-phropanamide, sodium歸--化法:色譜柱ZorbaxSB-C18柱(4.6mmxsalt, parecoxib sodium: a potent and selective inhibitor of250 mm，5 um);流動相乙腈;檢測波長260 nm;COX-2 for parenteral administration [J]. J Med Chem, 2000,柱溫25 °C;流速0.5 ml/min]。元素分析43(5): 7-77.(C1,H1gN2O,S)實測值(理論值，%):C 61.667] Letendre LJ, Kunda SA, Gallagher DJ, et al. Method forpreparing valdecoxib and related benzenesulfonyl compounds:(61.61), H 5.30(4.90), N 7.59 (7.56); FAB-MS (m/z):wo, 2003029230 [P]. 2003-04-10.370[M"]。8] Di NL, Vitale P, Scilimati A, et al. Novel synthesis of3,4-diarylisoxazole analogues of valdecoxib: reversal參考文獻:cyclooxygenase-2 seletivity by sulfonamide group removal[1] 封字飛，雷靜,呂俊玲,等.特異性環(huán)氧酶-2抑制[J].J Med Chem, 2004, 47 (20): 4881-4890.劑一帕瑞昔布[J].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2003, 19(3) :[9] Okitsu T, Sato K, Potewar TM, et al. lodocyclization of207-210.hydroxylamine derivatives based on the control of oxidative[2] 王凱,宋率華,金琪,等.帕瑞昔布鈉合成路線圖解[J].aromatization leading to 2,5-dihydroisoxazoles and isoxazoles中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2013, 44(8): 836-838.[].J 0rg Chem, 2011, 76(9): 3438-3449.《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》向?qū)徃鍖＜抑轮x在廣“大作者、讀者,特別是各位審稿專家的大力支持下,本刊2013年的出版工作順利完成，并取得了較好成績。承蒙下列專家、學(xué)者認真負責地審閱稿件，在此公布2013年我刊審稿人名單，并向?qū)徃鍖＜抑乱哉\摯的敬意和衷心的感謝!本統(tǒng)計結(jié)果為審稿完成時間2013年1月1日~11月30日;本排名按審稿數(shù)量多少為序，審稿數(shù)量相同者則按姓名拼音排序。孔德云周偉澄陳桂良蔡正艷沈琦謝沐風葛慶華吳彤吳偉干榮富竺偉王建新張彤劉相奎殷明鐘靜芬馮軍易大年張志文甘勇何軍劉浩湯繼亮鐘延強朱輝李紹順劉新泳盧懿王彥張慶文陳少欣潘紅娟 .涂家生岑均達陳鋼董文心高達敏梁超峰林軍平其能王永祥閻超張福利鐘大放陳嵐 何曉清胡又佳陸偉躍呂偉潘衛(wèi)三任國賓唐黎明王浩王明時魏剛吳泰志嚴?？禇钣澜埢菡箯堃闾m陳代杰陳字程青芳儲炬狄斌奉建芳韓偉華丹宇黃文才李建其錢秀萍裘鵬程施孝金隋強孫小強王玉成 楊瀟駱青折大中國煤化工張雷張慶偉鄭臺周盡花朱建英鄒忠梅“YHCNM HG.