中國抗生素雜志2008年2月第33卷第2期●125.文章編號:1001-8689(2008)02-0125-03Doripenem的合成工藝研究Synthesis of doripenem廖守主' 海俐.吳勇' 王建偉'王光明2Liao Shou-zhu',Hai Li'*，Wu Yong'，Wang Jian-weil2 and Wang Guang ming2(1四川大學華西藥學院， 成都610041;2成都英創(chuàng)科技發(fā)展有限責任公司，成都 610051)(1 West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041;2 Chengdu Entry S&T Development Co., Lid, Chengdu 610041)摘要:以(1R, ss, 6S)-2.(二苯 氧磷酰氧基)6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸4*.硝基苯甲酯為原料,經縮合、二次脫保護即得目標化合物,經IR、'H-NMR.MS等確證結構為doripenem,總收率達55%。本法為doripenem 用于中試放大提供了依據(jù)。關鍵詞: Doripenem; 碳青霉烯; 抗生素; “合成中團分類號: R978. 1'1文獻標識碼: ADoripenem(S 4661)是日本鹽野義公司開發(fā)的新為原料,經與3縮合得到縮合物5,5在三氯化鋁催化型1β-甲基碳青霉烯類抗生素,2005年9月在日本上下脫去叔丁羰氧基得到6,粗品6經催化氫化還原得市,其結構見Fig. 1。該藥無需和DHP-1抑制劑聯(lián)合用1,其合成路線如Fig. 2所示。藥,其對革蘭陽性菌的活性比美羅培南強,對革蘭陰.1實驗部分性菌活性比亞胺培南強,尤其是增強了抗銅綠假單胞1.1主要試劑和儀器菌活性"。臨床上主要用于治療尿道感染、呼吸系統(tǒng)感熔點用b形管測定,未校正;旋光用Perkin-Elmer染、腎臟感染肺部感染、腦膜炎和心內膜炎。model 241型旋光儀測定;IR用Perkin-Elmer983 型儀測定,液體用液膜法,固體用KBr壓片法。'H-NMR用VHCHVarian INOVA400型儀測定,TMS為內標;質譜用HzC0 zONH2Agilent 1946B ESI-MS型儀測定。O~0H所有無水反應都在氬氣保護下進行,溶劑使用前干燥。Fig 1Structure of doripenem1.2 實驗過程文獻[2, 3]報道doripenem(1)的合成均是以反式(1)(1R, 5S, 6S)-6-[1(R)- 羥乙基]-1-甲基-2-4-羥基L脯氨酸(2)為原料,經7~8步反應先制得[(3'S,5'S)-1'-(叔丁氧羰基)-5' -(N-叔丁氧羰基-_N-(2S, 4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N- 叔丁氧羰基-N- 氨磺氨磺酰氨甲基)-3' -巰基吡咯烷]-1-碳青霉-2-烯-3-酰)氨甲基4-巰基吡咯烷3,再與(1R, 5S, 6R)-2-二羧酸3-對硝基芐酯(5)的制備將1.48g苯氧磷酰氧-6-[1(R)-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯(3. 35mmol)酯4溶解在10ml無水乙腈中,于0C滴人-3-羧酸二苯甲氧酯或對甲氧芐酯縮合,經脫保護基、1.25g(3.04mmol)3的10ml乙腈溶液和0.52ml二異柱層析純化得到1。由于文獻方法需柱層析純化,難以丙基乙胺,0C攪拌4. 5h后加人冰水和乙酸乙酯分出實現(xiàn)工業(yè)化生產,因此我們探討了其它合成方法,綜.有機層,有機層依次用水、飽和氣化鈉溶液洗滌,無水合文獻方法成功地合成了314。本文報道以商業(yè)易得硫酸鈉干燥,減壓濃縮,得1.80g易吸潮的黃色固體的(1R, 5S, 6S)-2-(二苯氧磷酰氧基)-6-[(R)-1-羥甲5,收宅98%(一苯甲酯米似物川收率87%)。'H-NMR基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苯甲酯4(C中國煤化工3H), 1. 38(s, 9H),^THCNMHG收稿日期:2007-04-06作者簡介:廖守主,男,生于1979年,在讀碩士研究生。● 通訊作者,E-mail:sile. hI@ 163. com●126.Doripenem的合成工藝研究摩守主等o g0H2 -NHBoc2ySH.(i-Pr)2EtN0e0ISNH2%里HRoBocHzC-0、p