中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (10)●721●化學藥物與合成技術recccccccccccecccct帕潘立酮的合成王超，禹艷坤，劉愛霞，冀亞飛*(華東理工大學藥學院，上海 200237)摘要: 2-氨基-3-羥基吡啶經氯芐保護后，與a-乙酰基-個-丁內酯環(huán)合得9-芐氧基-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4),經氯化、還原并脫芐得到關鍵中間體3-(2-氯乙基)-6.7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2a]嘧啶-4-酮(6)。6與6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異嘻唑鹽酸鹽經親核取代制得帕潘立酮，總收率約35%。關鍵詞:帕潘立酮;多巴胺D2受體和S-HT2A受體雙重拮抗劑:精神分裂癥;合成中圖分類號: R971*.41文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2010) 10-0721-03Synthesis of PaliperidoneWANG Chao, YU Yankun, LIU Aixia, JI Yafei*(School of Pharmacy, East China University of Science and Technolog; Shanghai 200237)ABSTRACT: 2-Amino-3-hydroxypyridine reacted with benzyl chloride to give 2-amino-3-benzyloxypyridine (3),which was cyclized with a: -acetyl-y-butyrolactone to provide 9-benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-one (4). Compound 4 underwent chlorination, reduction and debenzylation to afford the key intermediate3- (2-chloroethyl) -6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methy1-4H pyrido[1,2-a] pyrimidin-4-one (6) . Finally, compound 6was subjected to nucleophilic substitution with 6-fluor0-3- (4-piperidinyl)-1,2-benzoisoxazol hydrochloride to achievethe title product paliperidone with an overall yield of about 35%.Key Words: paliperidone; dual dopamine D2 and 5-HT2A receptor antagonist; schizophrenia; synthesis帕潘立酮(paliperidone, 1)，化學名為啶-4-酮(5)和2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟縮3-[2-[4-(6- 氟-1,2-苯并異囈唑-3-基)-1-哌啶基]-合， 吡啶環(huán)還原后閉環(huán)得1，總收率為26.4% (以乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并5計)[3]， 不足在于2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮[1,2-a]嘧啶-4-酮，由美國Johnson & Johnson公肟存在Z/E-形異構體，后續(xù)純化困難;此外吡啶司開發(fā)，2006年12月經美國FDA批準上市[1]環(huán)還原時也易造成肟鍵還原，影響收率。②5和研究顯示，1可有效延遲精神分裂癥的復發(fā)率，用6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異唔唑(7)縮合，再于精神分裂癥急性短期和長期維持性治療，減輕病加氫還原得到153]，總收率為33% (以5計)，此癥，長期使用可有效穩(wěn)定患者病情[2]。法不足在于異嗯唑環(huán)也易被氫化。③3-(2- 氯乙1的合成方法主要有以下幾種:①9-芐氧基)-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a] 嘧啶-基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧4-酮在DMF和三氯氧磷存在下經Vilsmeier-Haack收稿日期: 2010-04-12: 修回日期: 2010-08-03反應引入9-位甲?；?，經雙氧水/甲酸或間氯過作者簡介:王超(1986-)男， 碩士研究生，專業(yè)方向: 藥物合氧苯甲酸(mCPBA)處理得到6，6再與7鹽酸鹽通信聯系人:冀亞飛(1964-),男，教授，博士，從事藥物合成研縮合得到14，此法制備6的收率僅33.4%，且純Tel: 021-64253314化困難。④2-中國煤化工原料，依次E-mail: jyf@ecust.edu.cn經芐基保護、YHCNMHG保護得到6,722 ●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(10)6與7鹽酸鹽縮合得1，總收率為26.1% (圖1)5。下用氨水中和，再以二氯甲烷萃取，收率可提高至本研究對方法④進行了改進: 2經芐基保護得92%。5經還原并脫芐得到6，再與7鹽酸鹽經親到2-氨基-3-芐氧基吡啶(3)，反應溶劑以甲苯代.核取代得到1，以乙腈-水(4 : 1)替代DMF'5]作替二氯甲烷「6，收率80.6% (文獻[6]: 77%);后溶劑，收率64.4% (文獻[5]: 58% )。改進后的工處理時直接濃縮后析晶即可，操作簡便。3經環(huán)合藝條件溫和，操作簡便，總收率為34.6% (文獻[5]:及氯代反應得到5，后處理時文獻[51用甲苯稀釋.26% )。后趁熱分液，收率85%;本研究改為先在冰水浴CH3HOBn_PhCH2Cl甲苯，H2O, TBABN^ NH2p-TSA3RPOCI3+CIH2, Pd/C~CH3CHgOH5OHHzC ,NHClFV (N個 CH37鹽酸鹽OICHzCN, H2O, Na2CO3o-N6圖11的合成路線實驗部分3(10.0 g, 45.4 mmol)、對甲苯磺酸一-水 合物2-氨基-3-芐氧基吡啶(3)(p-TSA，0.5 g, 2.6 mmol)、甲苯(16 ml)和a-乙室溫攪拌下向40%氫氧化鈉水溶液(35ml)和酰基-γ-丁內酯(購自南京瑞澤精細化工有限公司，甲苯(50m1)混合液中加入2(購自淄博世宏化學含量> 98%，8.1 ml, 75.0 mmo)加至裝有分水器工業(yè)有限公司，含量> 98%，10 g, 90.8 mmol)的三頸瓶中，加熱回流反應28h。減壓蒸除溶劑,和溴化四丁銨(TBAB，1.0g, 3.1 mmol)， 室溫攪剩余物于5 °C 靜置過夜析晶。抽濾，用甲醇重結拌15 min,滴加氯芐(11.3 ml，98.3 mmol)和甲苯晶，得淡黃色晶體4(13.6g，87.8%)， mp 137~(20 ml)混合液。加畢升溫至65 °C反應5 h。分除139°C ( 文獻:收率90%[5], mp135~ 139 °C [81)。水相，有機相以水(25 mlx3)洗滌，減壓濃縮至9-芐氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并剩約40 ml, 5 °C靜置過夜析晶。抽濾，濾餅用少[1,2-a]嘧啶-4-酮(5)量甲苯洗滌，減壓干燥，得淺棕色固體3(14.7 g,4(10.0g，32.2 mmol)和乙二醇二甲醚(10 ml)80.6% )，mp94~96 °C ( 文獻[6]:收率77%，加至反應瓶中，冰浴攪拌下加入三氯氧磷(8.8 ml,mp96~97 C)。96.4 mmol)，滴畢升溫至95 °C反應4.5 h。冷卻至9-芐氧基-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并室溫，冰浴條中國煤化工和二氯甲烷[1,2-a]嘧啶-4-酮(4)(30 ml)，YHCN MH G水相以二氯中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (10).723●甲烷(10mlx3)萃取，合并有機相,用水(15 mlx3)25 °C ]。MS EI (m/z): 426[M]; 'H NMR (500 MHz,洗滌，后經無水硫酸鈉干燥、抽濾，用異丙醇重結晶，CDCl,)8: 1.66~ 1.80(m, 1H, CH2), 1.90 ~ 2.00(m,得淡黃色晶體5(9.8g, 92% ),mp140~ 142 °C (文1H, CH2), 2.05 ~ 2.17(m, 5H, CH2), 2.28 ~ 2.40(m, .獻:收率85% [5s，mp136~ 140 °C [8])。6H, CH2, CH), 2.55(s, 2H, CH2), 2.78(s, 2H, CH2),3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-3.05~ 3.13(m, 1H, CH), 3.19(d,J=8.7 Hz, 2H,4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮(6)CH2), 3.90 ~ 4.00 (m, 2H, CH2), 4.14(brs, 1H, OH),5(10.0 g，30.4 mmol)和甲醇(40 ml)加至高4.50(dd,J=6.1 Hz, Jz=10.2 Hz, 1H, CH2), 7.05 ~壓釜中，攪拌下加入濃鹽酸(5.3 ml, 63.4 mmol)，7.10(m, 1H, Ar), 7.20 ~ 7.28(m, 1H, Ar), 7.72(s,澄清后加入10% Pd/C(2.6 g)，氮氣置換空氣后通1H, Ar)。入氫氣，于0.4 MPa氫壓、50 C條件下反應4 h。冷卻至室溫，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余油狀物中參考文獻:加入水(15 ml)和二氯甲烷(20 ml)，室溫攪拌下[1] US FDA. FDA Approves New Drug for Schizophrenia加飽和碳酸氫鈉溶液調至pH 7~ 8。分出有機相，[EB/OL]. [2006- 12-20]. htp://www.fda.govNews- Events/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm 108812.htm水相以二氯甲烷萃取(15 mlx3)，合并有機相，以[2]王 世輝.帕潘立酮(Paliperidone) [J].中國藥物化學雜志,水洗滌(5 mlx2)。無水硫酸鈉干燥后過濾，用乙酸2007, 17(5): 338.乙酯-石油醚(1 : 1)重結晶，干燥，得類白色固3] Kankan RN, Rao DR, Pathi SL. Process for the preparation體6(6.1 g，82.6% )，mp 102~ 104 C (文獻:收of paliperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof率59.3% [5), mp102~ 105 C [8)。and intermediates for use in the processes: wO, 2009047499帕潘立酮(1)[P]. 2009-04-16. (CA 2009, 150: 423221)6(1.9g, 7.8 mmol)、7鹽酸鹽(按文獻[9]自制，[4] Barti J, Benovsky P, Krajcovic J. Synthesis of paliperidone:wO, 2009074333 [P]. 2009-06-18. (CA 2009, 151: 56864)2.0g，7.8 mmol)和碘化鉀(0.1 g, 0.6 mmol)加至反應瓶中，加入乙腈(16 m1)和水(4 m1)。室溫攪[5] Dolitzky BZ, Shapiro E, Ini S, et al. Process for the synthesisof CMHTP and intermediates thereof: US, 20080214809 [P].拌15 min后加入碳酸鈉(2.1 g，19.8 mmol)，升2008-09-04. (CA 2008, 149: 307878)溫至65 C反應24 h。減壓蒸除乙腈，剩余物中加6] Bristol JA, Gross I, Lovey RG. An improved synthesis of入二氯甲烷(16 ml)和水(10 ml)，充分攪拌。水2-amino-3-alkyloxypyridines by a phase-transfer catalyzed相以二氯甲烷(15 mlx3)萃取，合并有機相，用水ether synthesis [J]. Symthesis, 1981, (12): 971-973. .(10 m1x2)洗滌，蒸除溶劑。加入水(15 m1)，室7] Dehmlow EV. Advances in phase-transfer catalysis [J].溫攪拌^下滴加濃鹽酸調至pH 1 ~2。用二氯甲烷Angew Chem Int Ed Engl, 1977, 16(8): 493-505.(5 mlx2)洗滌，活性炭脫色后抽濾。加入二氯甲烷8] Ravi JRR, Pulla Reddy M, Adibhatla Kali Satya BR, et al.An improved, indutially viable process for the preparation(30 ml)，室溫攪拌下加40%氫氧化鈉溶液調至pHof high purity paliperidone: wO, 2009010988 [P].9。分出有機相，水相用二氯甲烷(10 mlx2)萃取，2009-01-22. (CA 2009, 150: 168378)合并有機相，用水(10 m1x2)洗滌后經無水硫酸鈉9] 管宜河，于小紅，王希娟.抗精神病藥利培酮的合成[].干燥、過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結晶，化工生產與技術, 2008, 15(1): 17-19.得淡黃色晶體1(2.1 g，64.4%)， mp 170~ 172 C[10] Ravi JRR, Pulla Reddy M, Adibhatla Kali Satya BR, et al.(文獻:收率58% [5]， mp 170~ 174 °C [0)。純Stable polymorphic form of paliperidone and process for its度99.1% [HPLC歸- -化法:色譜柱XTerra C1s柱preparation: WO, 2009016653 [P]. 2009-02-05. (CA 2009,(4.6 mmx150 mm，5um)， 流動相甲醇-水(80 :150: 199278)20)，檢測波長254 nm，流速1.0 ml/min，柱溫中國煤化工YHCNMH G